Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Skuteczność tocilizumabu u pacjentów z COVID-19

23 lipca 2021 zaktualizowane przez: Stone, John H, M.D., M.P.H, Massachusetts General Hospital

Tocilizumab w zapobieganiu progresji hipoksemicznej niewydolności oddechowej u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 w stanie niekrytycznym

Jest to randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie mające na celu ocenę wpływu tocilizumabu w porównaniu z placebo na wyniki pacjentów u uczestników z potwierdzoną infekcją SARS-CoV-2 i objawami ogólnoustrojowego stanu zapalnego.

Celem tego badania jest sprawdzenie wpływu Tocilizumabu na dysfunkcję wielonarządową w randomizowanym kontrolowanym badaniu III fazy wśród hospitalizowanych pacjentów z zakażeniem COVID-19.

W szczególności, w porównaniu z placebo, sprawdzimy, czy tocilizumab wiąże się ze zmniejszeniem dysfunkcji wielonarządowej wśród hospitalizowanych dorosłych pacjentów z COVID-19 z podwyższonymi wskaźnikami stanu zapalnego. Dysfunkcja wielonarządowa będzie mierzona jako częstość występowania następującego złożonego punktu końcowego (wentylacja mechaniczna, terapia nerkozastępcza, wsparcie mechaniczne, zapotrzebowanie na leki inotropowe lub wazopresyjne, dysfunkcja wątroby (podwyższone stężenie bilirubiny) i śmiertelność z dowolnej przyczyny). Ocenimy również wiele wstępnie określonych drugorzędowych (eksploracyjnych) punktów końcowych i punktów końcowych bezpieczeństwa.

Stawiamy hipotezę, że w porównaniu z placebo, tocilizumab zmniejszy transfer na OIOM, potrzebę wentylacji mechanicznej, zwiększy odsetek wypisów ze szpitala u pacjentów z rozpoznaniem ciężkiego zakażenia COVID-19 i dowodów na nadmierną odpowiedź zapalną.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Na dzień 3 kwietnia 2020 r. COVID-19 został potwierdzony u ponad 1 miliona osób na całym świecie, a szacowany wskaźnik śmiertelności przypadków objawowych wynosi około 1,4%. Obecnie bez skutecznego leczenia SARS-CoV-2 istnieje pilna potrzeba skutecznego leczenia w celu ograniczenia częstości występowania niewydolności oddechowej, głównej przyczyny śmiertelności w chorobie COVID-19. Co więcej, wraz z rosnącą liczbą pacjentów wymagających intensywnej opieki na poziomie oddziału i wentylacji mechanicznej, narody już teraz muszą segregować pacjentów w celu wsparcia wentylacji ze względu na ograniczone zasoby i systemy opieki zdrowotnej na całym świecie, które są rozciągnięte do punktu załamania, co podkreśla znaczenie identyfikacji interwencji które mogłyby zapobiec rozwojowi niewydolności oddechowej u tych pacjentów.

Przebieg choroby COVID-19 obejmuje okres inkubacji, ostrą fazę wirusową, która najczęściej objawia się objawami grypopodobnymi, która u niektórych osób przechodzi w ciężką fazę hiperzapalną, objawiającą się zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) i hipoksemiczną niewydolnością oddechową. istnieje spektrum przebiegu klinicznego, wielu przechodzi w fazę hiperzapalną około siódmego dnia objawów, często wymagających opieki na poziomie oddziału intensywnej terapii (OIOM) i wentylacji mechanicznej. Zgromadzone dowody sugerują, że patofizjologią leżącą u podstaw tego głębokiego spadku jest ciężka reakcja zapalna, o czym świadczy dysfunkcja wielu narządów, podobna do zespołu uwalniania cytokin (CRS)/zespołu aktywacji makrofagów (MAS). CRS/MAS to ogólnoustrojowy zespół hiperzapalny o spektrum z wtórna limfohistiocytoza hemofagocytarna (sHLH), zazwyczaj charakteryzująca się niewydolnością wielonarządową, często wywoływaną przez infekcje wirusowe w warunkach nadmiernej aktywacji immunologicznej, zwykle z wyraźną hiperferrytynemią. Ocena pośmiertna pacjentów z COVID-19 wykazała zmiany patologiczne zgodne z MAS, takie jak mono /nacieki limfocytarne w obrębie miąższu płucnego z towarzyszącym obrzękiem i przekrwieniem pęcherzyków płucnych, martwica śledziony z proliferacją makrofagów i hemofagocytozą, a także naciek z przewagą limfocytów/histiocytów w układzie naczyniowym wrotnym, towarzyszący martwicy wątroby i przekrwieniu zatok. Profilowanie cytokin pacjentów z MAS/sHLH nakłada się z tym obserwowanym u pacjentów z ciężkim COVID-19 i obejmuje podwyższone poziomy IL-1, IL-2, IL-7, IL-6, G-CSF, MCP-1 i TNF-α, a także podwyższone D-dimery , białko C-reaktywne, LDH i troponiny. Ponadto wstępne dane z nierandomizowanej serii pacjentów z COVID-19 z „ciężkim lub krytycznym COVID-19” z Chin, którzy byli leczeni tocilizumabem (oprócz standardowych terapii) wykazały, że wykazało radykalną poprawę w zakresie gorączki, nasycenia krwi tętniczej tlenem i wskaźników stanu zapalnego w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu.

Podsumowując, dane te silnie sugerują związek immunologiczny między COVID-19 a dysregulacją immunologiczną prowadzącą do MAS. Trwają już badania kliniczne dotyczące roli terapii immunomodulującej, w tym modulacji IL-1 i IL-6 oraz dalszych szlaków w przebiegu MAS indukowanego przez CAR-T (NCT04150913, NCT04071366), a w tym kontekście zastosowano środki takie jak anakinra i tocilizumab z obiecującymi wynikami i dobrymi profilami bezpieczeństwa. Istnieje pilna i pilna potrzeba zbadania terapeutycznej roli terapii immunomodulacyjnej w chorobie COVID-19, aby zarówno zatrzymać postęp choroby u pacjentów na poziomie indywidualnym, jak i zapobiec nieuniknionemu nasyceniu zasobów opieki zdrowotnej na poziomie systemowym, w tym celu istnieje wiele trwają międzynarodowe badania mające na celu rozszerzenie tych wysiłków na kontekst zakażenia COVID-19 (ChiCTR2000029765, NCT04324021, TOCOVID-19). Na podstawie dotychczasowych doświadczeń MGH z COVID-19, obejmujących dotychczas ponad 200 pacjentów, zapotrzebowanie na wentylację mechaniczną wynosiło około 30%. W związku z nadchodzącym wzrostem, przewidywanym między 17 a 21 kwietnia, spodziewamy się zapotrzebowania na setki dodatkowych łóżek na OIOM-ie. Badacze proponują próbę blokady receptora IL-6 za pomocą tocilizumabu podawanego na wczesnym etapie choroby, aby spróbować zapobiec progresji COVID-19.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

243

Faza

  • Faza 3

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
      • Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Newton, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02462
        • Newton-Wellesley Hospital

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat do 85 lat (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

W badaniu mogą wziąć udział osoby, które spełniają wszystkie poniższe kryteria:

  1. Musi wyrazić świadomą zgodę w sposób zatwierdzony przez Komisję Rewizyjną Badacza (IRB) lub Niezależną Komisję Etyki (IEC) przed jakąkolwiek oceną. Jeśli pacjent nie jest w stanie wyrazić świadomej zgody ze względu na swój stan zdrowia, prawnie upoważniony przedstawiciel pacjenta może wyrazić zgodę w imieniu badanego pacjenta, zgodnie z lokalnym prawem i instytucjonalnymi standardowymi procedurami operacyjnymi;
  2. Przedział wiekowy: 19-85 lat
  3. Płeć męska lub żeńska
  4. Potwierdzone zakażenie SARS-CoV-2 za pomocą wymazu z nosogardła PCR lub testu surowicy na przeciwciała IgM
  5. Wymagający wentylacji szpitalnej, ale nie mechanicznej
  6. Suplementacja tlenu nie większa niż 10 l dostarczana przez dowolne urządzenie

  7. Z dowodami ciężkiego COVID-19 (co najmniej 2 z poniższych):

    1. Gorączka > 38C w ciągu 72 godzin
    2. Naciek płucny na CXR
    3. Potrzeba dodatkowego O2, aby utrzymać nasycenie > 92%

  8. ORAZ co najmniej 1 z poniższych:

    1. Ferrytyna > 500 ng/ml
    2. CRP > 50 mg/l
    3. LDH >250 jedn./l
    4. D-dimer > 1000 ng/ml
  9. Kobiety w wieku rozrodczym (tj. nie po menopauzie ani nie wysterylizowane chirurgicznie) muszą mieć ujemny bardzo czuły test ciążowy z moczu lub surowicy przed randomizacją. Uczestniczące kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do konsekwentnego stosowania skutecznych metod antykoncepcji (tj. prezerwatywy, złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, implantu, wstrzykiwanej wkładki wewnątrzmacicznej lub partnera po wazektomii) od badania przesiewowego do co najmniej 90 dni po podaniu ostatniej dawki badanego leku;
  10. Uczestnik musi być chętny i zdolny do wyrażenia świadomej zgody oraz przestrzegać wszystkich wymagań i ograniczeń związanych z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

Osoby, które spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczone z udziału w badaniu:

  1. Nie można udzielić ustnej świadomej zgody lub mieć ustną zgodę na udział poprzez wymagane zaświadczenie i podpis Świadka, jak określono w tabeli partnerów IRB dla wyrażania zgody w badaniach COVID, które stanowią ryzyko większe niż minimalne.
  2. Pacjenci w wieku od 79 do 86 lat zostaną wykluczeni, jeśli w ciągu sześciu miesięcy wystąpi u nich niewydolność serca klasy III/IV według NYHA, cukrzyca insulinozależna, dławica piersiowa lub leczenie nowotworu złośliwego (z wyłączeniem nieczerniakowego raka skóry)
  3. Niekontrolowana infekcja bakteryjna, grzybicza lub wirusowa inna niż COVID
  4. Aktywna gruźlica
  5. Jakakolwiek wcześniejsza eksperymentalna terapia immunosupresyjna w ciągu 28 dni lub 3 okresów półtrwania środka (na przykład z lekiem biologicznym lub inhibitorem JAK)
  6. Wszelkie równoczesne przyjmowanie leków immunosupresyjnych, które według PI mogą narazić pacjenta na większe ryzyko
  7. Otrzymanie dożylnego tocilizumabu w leczeniu stanu innego niż COVID w ciągu trzech tygodni od pierwszego objawu COVID
  8. Historia nadwrażliwości na tocilizumab
  9. Wszelkie równoczesne przyjmowanie leków immunosupresyjnych, które według PI mogą narazić pacjenta na większe ryzyko
  10. Leczenie innymi biologicznymi lub drobnocząsteczkowymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak antagonizm IL1R, hamowanie JAK lub innymi lekami
  11. Leczenie osoczem rekonwalescencyjnym
  12. Historia zapalenia uchyłków lub perforacji jelit
  13. ANC <500, płytki krwi <50 000*
  14. AST/ALT > 5X GGN
  15. Kobiety, które są w ciąży lub planują zajść w ciążę w ciągu najbliższych 90 dni;
  16. Jakikolwiek stan, który mógłby zakłócać lub na Znaną alergię na badany lek lub którykolwiek z jego składników lub znaną alergię na jakiekolwiek inne czynniki anty-IL-6;
  17. Jakikolwiek stan, który mógłby zakłócić lub w przypadku którego leczenie mogłoby zakłócić prowadzenie badania lub interpretację wyników badania, lub który w opinii badacza zwiększyłby ryzyko uczestnika biorącego udział w badaniu.

Zauważamy, że osobnikom można podawać terapie przeciwwirusowe, jeśli są one podawane w kontekście badania klinicznego. Leczenie tlenkiem azotu jest również dozwolone według uznania zespołu opiekuńczego, najlepiej w kontekście badania klinicznego. Jednoczesne leczenie chlorochiną, hydroksychlorochiną i/lub azytromycyną jest dozwolone u pacjentów w tym protokole.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Podwójnie

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Tocilizumab

Przegląd wpływu tocilizumabu na dysfunkcję wielonarządową w randomizowanym kontrolowanym badaniu III fazy wśród hospitalizowanych pacjentów z zakażeniem COVID-19.

Uczestnicy otrzymają dożylny (IV) zastrzyk 8 mg/kg (nie więcej niż 800 mg) tocilizumabu. W szczególności, w porównaniu z placebo, przetestujemy, czy tocilizumab wiąże się ze zmniejszeniem dysfunkcji wielonarządowej wśród hospitalizowanych z COVID-19 dorosłych pacjentów z podwyższonymi stanami zapalnymi.
Lek: Tocilizumab

Pacjenci otrzymają standardowe leczenie COVID-19 zgodnie z wytycznymi MGH, a także zostaną losowo przydzieleni (2:1) do jednej z następujących grup:

  1. Tocilizumab 8 mg x 1 (n=185)
  2. Standard opieki/placebo (n=93)
Inne nazwy:
  • Aktemra
Komparator placebo: Standard opieki plus placebo
Uczestnicy otrzymają dożylne (IV) placebo w dawce 8 mg/kg (nie więcej niż 800 mg). W szczególności, w porównaniu z placebo, przetestujemy, czy tocilizumab wiąże się ze zmniejszeniem dysfunkcji wielonarządowej wśród hospitalizowanych z COVID-19 dorosłych pacjentów z podwyższonymi stanami zapalnymi.
Lek: Placebo

Pacjenci otrzymają standardowe leczenie COVID-19 zgodnie z wytycznymi MGH, a także zostaną losowo przydzieleni (2:1) do jednej z następujących grup:

  1. Tocilizumab 8 mg x 1 (n=185)
  2. Standard opieki/placebo (n=93)

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Wentylacja mechaniczna lub śmierć
Ramy czasowe: 28 dni
Czas od podania środka badanego (lub placebo) do konieczności mechanicznej wentylacji i intubacji lub zgonu osób, które zmarły przed intubacją. Odsetki pacjentów, którzy zostali zaintubowani lub zmarli w dniu 14 i dniu 28, oszacowano z krzywej Kaplana-Meiera.
28 dni

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Pogorszenie kliniczne w skali porządkowej
Ramy czasowe: 28 dni

Czas od podania badanego leku (lub placebo) do pogorszenia o co najmniej jeden punkt na skali poprawy klinicznej u pacjentów wymagających dodatkowego tlenu (wynik >= 3) na początku badania lub co najmniej dwupunktowego pogorszenia w innym przypadku (wynik = 2 na początku) . Odsetki pacjentów, u których doszło do pogorszenia w dniu 14 i dniu 28, oszacowano na podstawie krzywej Kaplana-Meiera.

Skala porządkowa

  1. Rozładowany
  2. Oddział szpitalny inny niż OIOM nie wymagający dodatkowego tlenu
  3. Oddział szpitalny inny niż OIOM wymagający dodatkowego tlenu
  4. Oddział szpitalny OIOM lub poza OIOM, wymagający wentylacji nieinwazyjnej lub tlenu o wysokim przepływie
  5. OIOM wymagający intubacji i wentylacji mechanicznej
  6. OIOM, wymagający wentylacji ECMO lub mechanicznej oraz dodatkowego wsparcia narządów
  7. Śmierć
28 dni
Przerwanie podawania dodatkowego tlenu wśród pacjentów otrzymujących go na początku badania
Ramy czasowe: 28 dni
Czas od podania środka badanego (lub placebo) do braku potrzeby podawania dodatkowego tlenu wśród osób, które wymagają co najmniej dodatkowego tlenu na początku badania. Odsetki pacjentów, którzy zaprzestali podawania dodatkowego tlenu w dniu 14 i dniu 28, oszacowano na podstawie krzywej Kaplana-Meiera.
28 dni

Inne miary wyników

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Czas trwania dodatkowego tlenu
Ramy czasowe: 28 dni
Czas od rozpoczęcia podawania dodatkowego tlenu do zakończenia stosowania dodatkowego tlenu podczas 28-dniowego okresu obserwacji po badaniu. Włączamy wszystkich pacjentów do analizy, przypisując wszystkim osobom, które nie otrzymały dodatkowego tlenu, wartość 0. Osobom, które zmarły przed odstawieniem dodatkowego tlenu, nadano wartość liczby dni od rozpoczęcia dodatkowego tlenu do końca okres obserwacji.
28 dni
Czas trwania wentylacji mechanicznej
Ramy czasowe: 28 dni
Czas od rozpoczęcia wentylacji mechanicznej do zakończenia wentylacji mechanicznej w 28-dniowym okresie obserwacji wśród pacjentów, u których zastosowano wentylację mechaniczną. Czasy zdarzeń pacjentów, którzy zmarli bez przerwania wentylacji mechanicznej, ocenzurowano na 28 dni. Medianę i rozstęp międzykwartylowy (IQR) oszacowano za pomocą krzywych Kaplana-Meiera. Górna granica dla IQR nie została osiągnięta dla obu ramion i została wpisana jako 28 w tabeli danych pomiaru wyników.
28 dni
Śmiertelność
Ramy czasowe: 28 dni
Czas od podania badanego środka (lub placebo) do zgonu. Odsetek pacjentów, którzy zmarli w dniu 14 i dniu 28, oszacowano na podstawie krzywej Kaplana-Meiera.
28 dni
Przyjęcie na OIOM lub zgon wśród osób, które nie przebywały na OIOM w czasie podawania środka dochodzeniowego (lub placebo)
Ramy czasowe: 28 dni
Odsetek pacjentów wymagających przyjęcia na OIOM w okresie od wartości początkowej do 28 dni oblicza się, dzieląc liczbę pacjentów wymagających przyjęcia na OIOM przez ich hospitalizację przez liczbę pacjentów podlegających ocenie (tj. ).
28 dni
Wypis ze szpitala
Ramy czasowe: 28 dni
Czas od podania badanego leku (lub placebo) do pierwszego wypisu ze szpitala. Czasy zdarzeń dla pacjentów, którzy zmarli, są cenzurowane w dniu 29, aby wskazać, że nigdy nie opuścili szpitala w okresie obserwacji. Odsetki pacjentów, którzy zostali wypisani w dniu 14 i 28, oszacowano na podstawie krzywej Kaplana-Meiera.
28 dni
Poprawa kliniczna w skali porządkowej
Ramy czasowe: 28 dni

Czas do pierwszej poprawy od podania badanego środka (lub placebo) o co najmniej 2 punkty (lub wartość maksymalną) na skali porządkowej. Czasy zdarzeń dla pacjentów, którzy zmarli przed osiągnięciem tego punktu końcowego, są ocenzurowane na 29 dni.

Skala porządkowa

  1. Rozładowany
  2. Oddział szpitalny inny niż OIOM nie wymagający dodatkowego tlenu
  3. Oddział szpitalny inny niż OIOM wymagający dodatkowego tlenu
  4. Oddział szpitalny OIOM lub poza OIOM, wymagający wentylacji nieinwazyjnej lub tlenu o wysokim przepływie
  5. OIOM wymagający intubacji i wentylacji mechanicznej
  6. OIOM, wymagający wentylacji ECMO lub mechanicznej oraz dodatkowego wsparcia narządów
  7. Śmierć
28 dni

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Massachusetts General Hospital

Współpracownicy

Genentech, Inc.

Śledczy

  • Główny śledczy: John H Stone, MD, Massachusetts General Hospital

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

20 kwietnia 2020

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

13 lipca 2020

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

27 sierpnia 2020

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

19 kwietnia 2020

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

19 kwietnia 2020

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

22 kwietnia 2020

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

27 lipca 2021

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

23 lipca 2021

Ostatnia weryfikacja

1 lipca 2021

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 2020P001159

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Opis planu IPD

Wniosek o IPD można przesłać do PI do rozpatrzenia

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na SARS-CoV-2

Badania kliniczne na Tocilizumab

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Angola

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj