Эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19
Тоцилизумаб для предотвращения прогрессирования гипоксической дыхательной недостаточности у госпитализированных некритических пациентов с COVID-19
Это рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование для оценки влияния тоцилизумаба по сравнению с плацебо на исходы у пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 и признаками системного воспаления.
Целью данного исследования является проверка влияния тоцилизумаба на полиорганную дисфункцию в рандомизированном контролируемом исследовании фазы 3 среди госпитализированных пациентов с инфекцией COVID-19.
В частности, по сравнению с плацебо мы проверим, связан ли тоцилизумаб со снижением полиорганной дисфункции у госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19 с повышенными показателями воспаления. Полиорганная дисфункция будет оцениваться как частота возникновения следующей комбинированной конечной точки (механическая вентиляция легких, заместительная почечная терапия, механическая поддержка, потребность в инотропных средствах или вазопрессорах, дисфункция печени (повышение билирубина) и смертность от всех причин). Мы также оценим несколько заранее определенных вторичных (исследовательских) конечных точек и конечных точек безопасности.
Мы предполагаем, что по сравнению с плацебо тоцилизумаб уменьшит перевод в отделение интенсивной терапии, потребность в искусственной вентиляции легких, увеличит частоту выписки из стационара у пациентов с диагнозом тяжелой инфекции COVID-19 и признаками преувеличенной воспалительной реакции.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
По состоянию на 3 апреля 2020 года COVID-19 был подтвержден более чем у 1 миллиона человек во всем мире, при этом расчетный коэффициент летальности с симптомами составляет около 1,4%. В настоящее время без эффективного лечения SARS-CoV-2 существует острая необходимость в эффективном лечении для снижения частоты дыхательной недостаточности, основной причины смертности при заболевании COVID-19. Более того, с увеличением числа пациентов, которым требуется интенсивная терапия на уровне отделений и искусственная вентиляция легких, странам уже приходится сортировать пациентов для поддержки искусственной вентиляции легких из-за ограниченных ресурсов и систем здравоохранения во всем мире, находящихся на грани коллапса, что подчеркивает важность определения вмешательств. что могло бы предотвратить развитие дыхательной недостаточности у этих пациентов.
Течение заболевания COVID-19 включает инкубационный период, острую вирусную фазу, которая чаще всего проявляется гриппоподобными симптомами, которые у некоторых людей прогрессируют до тяжелой гипервоспалительной фазы, характеризующейся острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) и гипоксической дыхательной недостаточностью. Существует спектр клинического течения, многие из них переходят в гипервоспалительную фазу примерно на седьмой день симптомов, часто требуя ухода на уровне отделения интенсивной терапии (ОИТ) и искусственной вентиляции легких. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что патофизиология, лежащая в основе этого глубокого снижения, представляет собой тяжелую воспалительную реакцию, о чем свидетельствует полиорганная системная дисфункция, подобная синдрому высвобождения цитокинов (СВЦ)/синдрому активации макрофагов (САМ). вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (sHLH), обычно характеризующийся полиорганной недостаточностью, которая часто вызывается вирусными инфекциями на фоне чрезмерной иммунной активации, как правило, с выраженной гиперферритинемией. /лимфоцитарные инфильтраты в паренхиме легкого с сопутствующим отеком и альвеолярным застоем, некрозом селезенки с пролиферацией макрофагов и гемофагоцитозом, а также лимфоциты/гистиоциты преобладают в инфильтрате портальной сосудистой сети, сопровождающем некроз печени и синусоидальный застой. Цитокиновый профиль пациентов с MAS/sHLH перекрывается с тем, что наблюдается у пациентов с тяжелой формой COVID-19, и включает повышенные уровни IL-1, IL-2, IL-7, IL-6, G-CSF, MCP-1 и TNF-α, а также повышенный уровень D-димера. , С-реактивный белок, ЛДГ и тропонины. Кроме того, предварительные данные нерандомизированной серии пациентов с COVID-19 с «тяжелой или критической формой COVID-19» из Китая, которые получали тоцилизумаб (в дополнение к стандартной терапии), показали, что они наблюдалось резкое улучшение лихорадки, насыщения артериальной крови кислородом и маркеров воспаления в течение первых 24 часов после введения.
В совокупности эти данные убедительно свидетельствуют об иммунологической связи между COVID-19 и нарушением регуляции иммунитета, приводящим к MAS. Уже проводятся клинические испытания, изучающие роль иммуномодулирующей терапии, включая модуляцию IL-1 и IL-6 и нижестоящих путей, в условиях MAS, индуцированного CAR-T (NCT04150913, NCT04071366), и в этом контексте использовались такие агенты, как анакинра и тоцилизумаб. с многообещающими результатами и хорошими профилями безопасности. Существует острая необходимость в изучении терапевтической роли иммуномодулирующей терапии при заболевании COVID-19, чтобы как остановить прогрессирование заболевания у пациентов на индивидуальном уровне, так и предотвратить неизбежное насыщение ресурсов здравоохранения на системном уровне, для чего существует множество продолжающиеся международные испытания для расширения этих усилий в условиях инфекции COVID-19 (ChiCTR2000029765, NCT04324021, TOCOVID-19). Основываясь на опыте MGH с COVID-19, включая более 200 пациентов на сегодняшний день, потребность в искусственной вентиляции легких составляет примерно 30%. В связи с предстоящим всплеском, ожидаемым в период с 17 по 21 апреля, мы ожидаем, что потребуются сотни дополнительных коек в отделениях интенсивной терапии. Исследователи предлагают провести испытание блокады рецепторов IL-6 тоцилизумабом на ранних стадиях заболевания, чтобы попытаться предотвратить прогрессирование COVID-19.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
- Brigham and Women's Hospital
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
Newton, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02462
- Newton-Wellesley Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
Субъекты, отвечающие всем следующим критериям, будут иметь право на участие в исследовании:
- Перед проведением любых оценок необходимо предоставить информированное согласие в порядке, одобренном Институциональным контрольным советом исследователей (IRB) или Независимым комитетом по этике (IEC). Если пациент не может дать информированное согласие из-за своего состояния здоровья, законный представитель пациента может дать согласие от имени исследуемого пациента в соответствии с местным законодательством и Стандартными операционными процедурами учреждения;
- Возрастной диапазон: 19-85 лет
- Мужской или женский пол
- Подтвержденная инфекция SARS-CoV-2 с помощью ПЦР мазка из носоглотки или анализа сыворотки на антитела IgM
- Требуется госпитализация, но не искусственная вентиляция легких
- Кислородная добавка не более 10 л, доставляемая любым устройством
С признаками тяжелой формы COVID-19 (как минимум 2 из следующих):
- Лихорадка > 38C в течение 72 часов
- Легочный инфильтрат на рентгенограмме
- Потребность в дополнительном O2 для поддержания насыщения > 92%
И по крайней мере 1 из следующего:
- Ферритин > 500 нг/мл
- СРБ > 50 мг/л
- ЛДГ >250 ЕД/л
- D-димер > 1000 нг/мл
- Женщины детородного возраста (т.е. не находящиеся в постклимактерическом периоде или не подвергшиеся хирургической стерилизации) перед рандомизацией должны иметь отрицательный высокочувствительный тест мочи или сыворотки на беременность. Участвующие женщины детородного возраста должны быть готовы постоянно использовать эффективные методы контрацепции (например, презервативы, комбинированные оральные контрацептивы, имплантаты, инъекционные, постоянные внутриматочные средства или партнер с вазэктомией) с момента скрининга по крайней мере до 90 дней после введения последней дозы. исследуемого препарата;
- Субъект должен быть готов и способен дать информированное согласие и соблюдать все требования и ограничения исследования.
Критерий исключения:
Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:
- Невозможно дать устное информированное согласие или получить устное согласие на участие путем аттестации и подписи свидетеля, как указано в Таблице IRB партнеров для согласия на исследования COVID, которые представляют собой более чем минимальный риск.
- Субъекты в возрасте от 79 до 86 лет будут исключены, если у них есть сердечная недостаточность класса III/IV по NYHA, инсулинозависимый сахарный диабет, стенокардия или лечение злокачественного новообразования (за исключением немеланомного рака кожи) в течение шести месяцев.
- Неконтролируемая бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, не связанная с COVID
- Активный ТБ
- Любая предыдущая исследовательская иммуносупрессивная терапия в течение 28 дней или 3 периодов полувыведения агента (например, с биологическим препаратом или ингибитором JAK)
- Любые сопутствующие иммуносупрессивные препараты, которые, по мнению ИП, подвергают пациента более высокому риску.
- Получение внутривенного тоцилизумаба для лечения не-COVID-состояния в течение трех недель после появления первых симптомов COVID-19.
- Гиперчувствительность к тоцилизумабу в анамнезе
- Любые сопутствующие иммуносупрессивные препараты, которые, по мнению ИП, подвергают пациента более высокому риску.
- Лечение другими биологическими или низкомолекулярными иммунодепрессантами, такими как антагонизм к IL-1R, ингибирование JAK или другими агентами.
- Лечение реконвалесцентной плазмой
- Дивертикулит или перфорация кишечника в анамнезе
- АНК <500, тромбоциты <50 000*
- АСТ/АЛТ > 5X ВГН
- Женщины, которые беременны или планируют забеременеть в ближайшие 90 дней;
- Любое состояние, которое может помешать, или известная аллергия на исследуемый препарат или любой из его ингредиентов, или известная аллергия на любые другие средства против ИЛ-6;
- Любое состояние, которое может помешать или при котором лечение может помешать проведению исследования или интерпретации результатов исследования, или которое, по мнению исследователя, увеличит риск субъекта при участии в исследовании.
Мы отмечаем, что противовирусная терапия может быть назначена субъектам, если она проводится в контексте клинического испытания. Лечение оксидом азота также разрешено по усмотрению лечащей бригады, в идеале в контексте клинических испытаний. Совместное лечение хлорохином, гидроксихлорохином и/или азитромицином разрешено для субъектов в этом протоколе.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Двойной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Тоцилизумаб
Обзор влияния тоцилизумаба на полиорганную дисфункцию в рандомизированном контролируемом исследовании фазы 3 среди госпитализированных пациентов с инфекцией COVID-19. Участники получат внутривенную (в/в) инъекцию 8 мг/кг (не более 800 мг) тоцилизумаба. В частности, по сравнению с плацебо мы проверим, связан ли тоцилизумаб со снижением полиорганной дисфункции у госпитализированных с COVID-19. взрослые пациенты с повышенными воспалительными показателями. |
Пациенты будут получать стандартное лечение COVID-19 в соответствии с руководством MGH, а также будут рандомизированы (2:1) в одну из следующих групп:
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Стандарт лечения плюс плацебо
Участники получат внутривенную (в/в) инъекцию плацебо в дозе 8 мг/кг (не более 800 мг). В частности, по сравнению с плацебо мы проверим, связан ли тоцилизумаб со снижением полиорганной дисфункции у госпитализированных с COVID-19. взрослые пациенты с повышенными воспалительными показателями.
|
Пациенты будут получать стандартное лечение COVID-19 в соответствии с руководством MGH, а также будут рандомизированы (2:1) в одну из следующих групп:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Механическая вентиляция или смерть
Временное ограничение: 28 дней
|
Время от введения исследуемого агента (или плацебо) до потребности в искусственной вентиляции легких и интубации или смерти субъектов, умерших до интубации.
Процент пациентов, которые были интубированы или умерли на 14-й и 28-й день, оценивают по кривой Каплана-Мейера.
|
28 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Клиническое ухудшение по порядковой шкале
Временное ограничение: 28 дней
|
Время от введения исследуемого препарата (или плацебо) до ухудшения по крайней мере на один балл по шкале клинического улучшения для субъектов, нуждающихся в дополнительном кислороде (оценка >= 3) на исходном уровне, или ухудшения по крайней мере на два балла в противном случае (оценка = 2 на исходном уровне) . Процент пациентов, состояние которых ухудшилось на 14-й и 28-й день, оценивают по кривой Каплана-Мейера. Порядковая шкала
|
28 дней
|
|
Прекращение дополнительного кислорода среди пациентов, получавших его на исходном уровне
Временное ограничение: 28 дней
|
Время от введения исследуемого агента (или плацебо) до отсутствия потребности в дополнительном кислороде среди тех, кто нуждался, по крайней мере, в дополнительном кислороде на исходном уровне.
Процент пациентов, прекративших оксигенотерапию на 14-й и 28-й день, оценивают по кривой Каплана-Мейера.
|
28 дней
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Продолжительность дополнительного кислорода
Временное ограничение: 28 дней
|
Время от начала использования дополнительного кислорода до окончания использования дополнительного кислорода в течение 28-дневного периода наблюдения за исследованием.
Мы включили всех субъектов в анализ, присвоив всем субъектам, которые не получали дополнительный кислород, значение 0. Субъектам, которые умерли до прекращения дополнительного кислорода, было присвоено значение количества дней с начала дополнительного кислорода до конца период наблюдения.
|
28 дней
|
|
Продолжительность ИВЛ
Временное ограничение: 28 дней
|
Время от начала искусственной вентиляции легких до окончания искусственной вентиляции легких в течение 28-дневного периода наблюдения среди пациентов, получавших искусственную вентиляцию легких.
Время событий у пациентов, умерших без прекращения искусственной вентиляции легких, оценивалось как 28 дней.
Медиану и межквартильный размах (IQR) оценивали с использованием кривых Каплана-Мейера.
Верхний предел для IQR не был достигнут для обеих рук и был указан как 28 в таблице данных оценки результатов.
|
28 дней
|
|
Смертность
Временное ограничение: 28 дней
|
Время от введения исследуемого агента (или плацебо) до смерти.
Процент пациентов, умерших на 14-й и 28-й день, оценивают по кривой Каплана-Мейера.
|
28 дней
|
|
Поступление в отделение интенсивной терапии или смерть среди тех, кто не находился в отделении интенсивной терапии во время введения исследуемого агента (или плацебо)
Временное ограничение: 28 дней
|
Процент субъектов, нуждающихся в госпитализации в ОИТ между исходным уровнем и 28 днями, рассчитывается путем деления количества субъектов, нуждающихся в госпитализации в ОИТ, по сравнению с их госпитализацией на количество подлежащих оценке субъектов (т. е. количество субъектов, не находящихся в ОИТ на момент введения исследуемого лечения). ).
|
28 дней
|
|
Выписка из больницы
Временное ограничение: 28 дней
|
Время от введения исследуемого препарата (или плацебо) до первоначальной выписки из больницы.
Время события для пациента, который умирает, подвергается цензуре на 29-й день, чтобы указать, что он никогда не покидал больницу в течение периода последующего наблюдения.
Процент пациентов, выписанных на 14-й и 28-й день, оценивают по кривой Каплана-Мейера.
|
28 дней
|
|
Клиническое улучшение по порядковой шкале
Временное ограничение: 28 дней
|
Время до первого улучшения от введения исследуемого агента (или плацебо) не менее чем на 2 балла (или максимальное количество) по порядковой шкале. Время события для пациентов, которые умерли до достижения этой конечной точки, цензурируется на 29 дней. Порядковая шкала
|
28 дней
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: John H Stone, MD, Massachusetts General Hospital
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Другие идентификационные номера исследования
- 2020P001159
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .