Účinnost tocilizumabu u pacientů s COVID-19

K 3. dubnu 2020 byl COVID-19 potvrzen u více než 1 milionu lidí po celém světě s odhadovanou úmrtností na symptomy kolem 1,4 %. V současné době bez účinné léčby SARS-CoV-2 existuje naléhavá potřeba účinné léčby ke snížení míry respiračního selhání, hlavní příčiny úmrtnosti na onemocnění COVID-19. Navíc, s rostoucím počtem pacientů vyžadujících intenzivní péči na jednotce a mechanickou ventilaci, státy již musí třídit pacienty za účelem ventilační podpory kvůli omezeným zdrojům a zdravotnickým systémům po celém světě, které jsou nataženy až k bodu kolapsu, což zdůrazňuje důležitost identifikace intervencí. které by u těchto pacientů mohly zabránit rozvoji respiračního selhání.

Průběh onemocnění COVID-19 zahrnuje inkubační dobu, akutní virovou fázi, která se nejčastěji projevuje příznaky podobnými chřipce, které u některých jedinců progredují do těžké hyperzánětlivé fáze vyznačující se syndromem akutní respirační tísně (ARDS) a hypoxemickým respiračním selháním. existuje spektrum klinického průběhu, mnoho progreduje do hyperzánětlivé fáze kolem sedmého dne symptomů, často vyžadujících péči na úrovni jednotky intenzivní péče (JIP) a mechanickou ventilaci. Hromadné důkazy naznačují, že patofyziologie, která je základem tohoto hlubokého poklesu, je těžká zánětlivá reakce, jak se projevuje dysfunkcí více orgánových systémů podobnou syndromu uvolnění cytokinů (CRS)/syndromu aktivace makrofágů (MAS). CRS/MAS je systémový hyperzánětlivý syndrom na spektru sekundární hemofagocytární lymfohistiocytóza (sHLH), typicky charakterizovaná multiorgánovým selháním, které je často spouštěno virovými infekcemi na pozadí nadměrné imunitní aktivace, typicky s výraznou hyperferritinemií. Postmortální hodnocení pacientů s COVID-19 prokázalo patologické nálezy konzistentní s MAS, jako je mono /lymfocytární infiltráty v plicním parenchymu s přidruženým edémem a alveolární kongescí, nekrózou sleziny s proliferací makrofágů a hemofagocytózou, stejně jako lymfocyty/histiocyty převažují infiltrát portální vaskulatury doprovázející jaterní nekrózu a překrvení sinusoidů pacientů s Mlap/ASH profilace s tím, který je pozorován u pacientů s těžkou COVID-19 a zahrnuje zvýšené hladiny IL-1, IL-2, IL-7, IL-6, G-CSF, MCP-1 a TNF-α, stejně jako zvýšené hladiny D-dimeru , C-reaktivní protein, LDH a troponiny. Navíc předběžné údaje z nerandomizované série pacientů s COVID-19 s „těžkým nebo kritickým COVID-19“ z Číny, kteří byli léčeni tocilizumabem (kromě standardních terapií), ukázaly, že měl dramatické zlepšení horečky, saturace arteriálního kyslíku a zánětlivých markerů během prvních 24 hodin po podání.

Celkově vzato tato data silně naznačují imunologické spojení mezi COVID-19 a imunitní dysregulací vedoucí k MAS. Klinické studie již probíhají studující úlohu imunomodulační terapie včetně modulace IL-1 a IL-6 a následných drah v nastavení CAR-T indukované MAS (NCT04150913, NCT04071366) a v této souvislosti byly použity látky jako anakinra a tocilizumab se slibnými výsledky a dobrými bezpečnostními profily. Existuje naléhavá a naléhavá potřeba prostudovat terapeutickou roli imunomodulační terapie u onemocnění COVID-19 s cílem jak zastavit progresi onemocnění u pacientů na individuální úrovni, tak zabránit nevyhnutelné saturaci zdrojů zdravotní péče na systémové úrovni, k čemuž existuje mnoho probíhající mezinárodní studie s cílem rozšířit toto úsilí do prostředí infekce COVID-19 (ChiCTR2000029765, NCT04324021, TOCOVID-19). Na základě dosavadních zkušeností MGH s COVID-19, včetně více než 200 pacientů k dnešnímu dni, je potřeba mechanické ventilace přibližně 30 %. S nadcházejícím nárůstem očekávaným mezi 17. a 21. dubnem očekáváme potřebu dalších stovek lůžek JIP. Vyšetřovatelé navrhují zkoušku blokády receptoru IL-6 s tocilizumabem podávaným časně v průběhu onemocnění, aby se pokusili zabránit progresi COVID-19.