Effekten av Tocilizumab på patienter med covid-19

Från och med den 3 april 2020 har covid-19 bekräftats hos över 1 miljon människor världen över, med en uppskattad dödlighet i symtomatiska fall på cirka 1,4 %. För närvarande utan en effektiv behandling för SARS-CoV-2 finns det ett akut behov av effektiv behandling för att minska frekvensen av andningssvikt, den främsta dödsorsaken i COVID-19-sjukdomen. Dessutom, med ett ökande antal patienter som kräver intensivvård och mekanisk ventilation, måste nationer redan triage patienter för ventilationsstöd på grund av begränsade resurser och sjukvårdssystem runt om i världen som sträcks till kollaps, vilket understryker vikten av att identifiera insatser som skulle kunna förhindra utvecklingen av andningssvikt för dessa patienter.

Sjukdomsförloppet för covid-19 inkluderar en inkubationsperiod, en akut viral fas som oftast ger influensaliknande symtom som hos vissa individer utvecklas till en svår hyperinflammatorisk fas som kännetecknas av akut andnödsyndrom (ARDS) och hypoxemisk andningssvikt. det finns ett spektrum av kliniskt förlopp, många går vidare till den hyperinflammatoriska fasen runt dag sju av symtom, ofta kräver intensivvårdsavdelning (ICU) vård och mekanisk ventilation. Ackumulerande bevis tyder på att patofysiologin bakom denna djupa nedgång är ett allvarligt inflammatoriskt svar, vilket påvisas av dysfunktion i flera organsystem som liknar cytokinfrisättningssyndrom (CRS)/makrofagaktiveringssyndrom (MAS).CRS/MAS är ett systemiskt hyperinflammatoriskt syndrom på ett spektrum med sekundär hemofagocytisk lymfohistiocytos (sHLH), typiskt kännetecknad av multiorgansvikt som ofta utlöses av virusinfektioner i samband med överdriven immunaktivering, vanligtvis med markant hyperferritinemi. Postmortem bedömning av patienter med covid-19 har visat patologiska fynd som överensstämmer med MAS såsom mono /lymfocytiska infiltrat i lungparenkymet med tillhörande ödem och alveolär stockning, mjältnekros med makrofagproliferation och hemofagocytos, såväl som ett lymfocyt-/histiocyt-infiltrat av portavaskulatur som åtföljer levernekros och sinusformiga kongestioner av CHLAS-patienter med överlappande MHL-kongestion. med det som ses hos patienter med svår covid-19 och inkluderar förhöjda nivåer av IL-1, IL-2, IL-7, IL-6, G-CSF, MCP-1 och TNF-α såväl som förhöjda D-dimer , C-reaktivt protein, LDH och troponiner. Dessutom visade preliminära data från en icke-randomiserad serie covid-19-patienter med "svår eller kritisk covid-19" från Kina som behandlades med tocilizumab (utöver standardterapier) att de hade dramatisk förbättring av feber, arteriell syremättnad och inflammatoriska markörer inom de första 24 timmarna efter administrering.

Sammantaget tyder dessa data starkt på en immunologisk koppling mellan COVID-19 och immunförstöring som resulterar i MAS. Kliniska prövningar pågår redan som studerar rollen av immunmodulerande terapi inklusive modulering av IL-1 och IL-6 och nedströms vägar i miljön av CAR-T-inducerad MAS (NCT04150913, NCT04071366) och medel som anakinra och tocilizumab har använts i detta sammanhang med lovande resultat och bra säkerhetsprofiler. Det finns ett brådskande och trängande behov av att studera den terapeutiska rollen för immunmodulerande terapi vid COVID-19-sjukdom för att både stoppa sjukdomsprogression hos patienter på individuell nivå och förhindra den oundvikliga mättnaden av sjukvårdsresurser på systemnivå, för vilket ändamål det finns många pågående internationella försök för att utöka dessa ansträngningar till situationen för covid-19-infektion (ChiCTR2000029765, NCT04324021, TOCOVID-19). Baserat på MGH-erfarenheterna hittills med COVID-19, inklusive över 200 patienter hittills, har behovet av mekanisk ventilation varit cirka 30 %. Med den kommande ökningen förväntad mellan 17 och 21 april förväntar vi oss behovet av hundratals ytterligare intensivvårdsplatser. Utredarna föreslår en prövning av IL-6-receptorblockad med tocilizumab som ges tidigt i sjukdomsförloppet för att försöka förhindra utvecklingen av covid-19.