Eficacia de tocilizumab en pacientes con COVID-19
Tocilizumab para prevenir la progresión de la insuficiencia respiratoria hipoxémica en pacientes hospitalizados no críticos con COVID-19
Este es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego para evaluar los efectos de tocilizumab en comparación con el placebo en los resultados de los pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2 y evidencia de inflamación sistémica.
El objetivo de este estudio es probar el efecto de Tocilizumab sobre la disfunción multiorgánica en un ensayo controlado aleatorio de fase 3 entre pacientes hospitalizados con infección por COVID-19.
Específicamente, en comparación con el placebo, probaremos si tocilizumab está asociado con una reducción en la disfunción multiorgánica entre pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 con medidas inflamatorias elevadas. La disfunción multiorgánica se medirá como la incidencia del siguiente criterio de valoración compuesto (ventilación mecánica, terapia de reemplazo renal, soporte mecánico, necesidad de inotrópicos o vasopresores, disfunción hepática (aumento de la bilirrubina) y mortalidad por todas las causas). También evaluaremos múltiples criterios de valoración secundarios (exploratorios) preespecificados y criterios de valoración de seguridad.
Presumimos que, en comparación con el placebo, tocilizumab reducirá el traslado a la UCI, la necesidad de ventilación mecánica, aumentará las tasas de alta hospitalaria en pacientes diagnosticados con infección grave por COVID-19 y la evidencia de una respuesta inflamatoria exagerada.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Al 3 de abril de 2020, se ha confirmado COVID-19 en más de 1 millón de personas en todo el mundo, con una tasa de letalidad sintomática estimada de alrededor del 1,4 %. Actualmente, sin un tratamiento efectivo para el SARS-CoV-2, existe una necesidad urgente de un tratamiento efectivo para reducir la tasa de insuficiencia respiratoria, la principal causa de mortalidad en la enfermedad COVID-19. Además, con un número cada vez mayor de pacientes que requieren atención a nivel de unidad intensiva y ventilación mecánica, las naciones ya tienen que clasificar a los pacientes para recibir soporte ventilatorio debido a los recursos limitados y los sistemas de atención médica en todo el mundo se están estirando hasta el punto de colapsar, lo que destaca la importancia de identificar intervenciones. que podría prevenir el desarrollo de insuficiencia respiratoria en estos pacientes.
El curso de la enfermedad de COVID-19 incluye un período de incubación, una fase viral aguda que se presenta con mayor frecuencia con síntomas similares a los de la gripe que en algunas personas progresa a una fase hiperinflamatoria grave marcada por síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) e insuficiencia respiratoria hipoxémica. Aunque Hay un espectro de curso clínico, muchos progresan a la fase hiperinflamatoria alrededor del día siete de los síntomas, a menudo requiriendo atención a nivel de unidad de cuidados intensivos (UCI) y ventilación mecánica. La evidencia acumulada sugiere que la fisiopatología subyacente a este profundo declive es una respuesta inflamatoria grave, como lo demuestra la disfunción de múltiples órganos y sistemas similar al síndrome de liberación de citoquinas (CRS)/síndrome de activación de macrófagos (MAS). El CRS/MAS es un síndrome hiperinflamatorio sistémico en un espectro con linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (sHLH), típicamente caracterizada por falla multiorgánica que a menudo es desencadenada por infecciones virales en el contexto de una activación inmune excesiva, típicamente con hiperferritinemia marcada. La evaluación post mortem de pacientes con COVID-19 ha demostrado hallazgos patológicos compatibles con MAS como mono /infiltrados linfocíticos dentro del parénquima pulmonar con edema y congestión alveolar asociados, necrosis esplénica con proliferación de macrófagos y hemofagocitosis, así como un infiltrado predominante de linfocitos/histiocitos en la vasculatura portal que acompaña a la necrosis hepática y la congestión sinusoidal. Perfiles de citocinas de pacientes con superposiciones de MAS/sHLH con la observada en pacientes con COVID-19 grave e incluye niveles elevados de IL-1, IL-2, IL-7, IL-6, G-CSF, MCP-1 y TNF-α, así como niveles elevados de dímero D , proteína C reactiva, LDH y troponinas. Además, los datos preliminares de una serie no aleatoria de pacientes con COVID-19 con "COVID-19 grave o crítico" de China que fueron tratados con tocilizumab (además de las terapias estándar) mostraron que tuvo una mejoría dramática en la fiebre, la saturación arterial de oxígeno y los marcadores inflamatorios dentro de las primeras 24 horas posteriores a la administración.
En conjunto, estos datos sugieren fuertemente un vínculo inmunológico entre COVID-19 y la desregulación inmunológica que resulta en MAS. Ya se están realizando ensayos clínicos que estudian el papel de la terapia inmunomoduladora, incluida la modulación de IL-1 e IL-6 y las vías posteriores en el contexto del SAM inducido por CAR-T (NCT04150913, NCT04071366), y en este contexto se han utilizado agentes como anakinra y tocilizumab. con resultados prometedores y buenos perfiles de seguridad. Existe una necesidad urgente y extrema de estudiar el papel terapéutico de la terapia inmunomoduladora en la enfermedad de COVID-19 tanto para detener la progresión de la enfermedad en los pacientes a nivel individual como para prevenir la inevitable saturación de los recursos sanitarios a nivel de sistemas, para lo cual existen numerosos ensayos internacionales en curso para ampliar estos esfuerzos en el contexto de la infección por COVID-19 (ChiCTR2000029765, NCT04324021, TOCOVID-19). Según la experiencia de MGH hasta el momento con COVID-19, incluidos más de 200 pacientes hasta la fecha, la necesidad de ventilación mecánica ha sido de aproximadamente el 30 %. Con el próximo aumento anticipado entre el 17 y el 21 de abril, esperamos la necesidad de cientos de camas de UCI adicionales. Los investigadores proponen un ensayo de bloqueo del receptor de IL-6 con tocilizumab administrado de forma temprana en el curso de la enfermedad para tratar de prevenir la progresión de la COVID-19.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Brigham and Women's Hospital
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- Massachusetts General Hospital
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Newton, Massachusetts, Estados Unidos, 02462
- Newton-Wellesley Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Los sujetos que cumplan con todos los siguientes criterios serán elegibles para participar en el estudio:
- Debe haber proporcionado el consentimiento informado de una manera aprobada por la Junta de Revisión Institucional (IRB) del Investigador o el Comité de Ética Independiente (IEC) antes de cualquier evaluación. Si un paciente no puede dar su consentimiento informado debido a su condición médica, el representante legalmente autorizado del paciente puede dar su consentimiento en nombre del paciente del estudio, según lo permitan las leyes locales y los procedimientos operativos estándar institucionales;
- Rango de edad: 19-85 años
- género masculino o femenino
- Infección por SARS-CoV-2 confirmada mediante PCR con hisopo nasofaríngeo o análisis de suero para anticuerpos IgM
- Requiere ventilación hospitalaria pero no mecánica
- Suplemento de oxígeno no superior a 10 L entregado por cualquier dispositivo
CON evidencia de COVID-19 grave (al menos 2 de los siguientes):
- Fiebre > 38C dentro de las 72 horas
- Infiltrado pulmonar en CXR
- Necesidad de O2 suplementario para mantener la saturación > 92%
Y al menos 1 de los siguientes:
- Ferritina > 500 ng/ml
- PCR > 50 mg/L
- LDH >250U/L
- Dímero D > 1000 ng/mL
- Las mujeres en edad fértil (es decir, no posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente) deben tener una prueba de embarazo altamente sensible en orina o suero negativa antes de la aleatorización. Las mujeres participantes en edad fértil deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos efectivos de manera constante (es decir, condones, anticonceptivos orales combinados, implantes, dispositivos intrauterinos permanentes inyectables o una pareja vasectomizada) desde la selección hasta al menos 90 días después de la administración de la última dosis. del fármaco del estudio;
- El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado y cumplir con todos los requisitos y restricciones del estudio.
Criterio de exclusión:
Los sujetos que cumplan con alguno de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en el estudio:
- Incapaz de proporcionar un consentimiento informado verbal o tener un acuerdo verbal para participar a través de la atestación y la firma de un testigo requerido, como se describe en la Tabla de consentimiento del IRB de socios en la investigación de COVID que es más que un riesgo mínimo.
- Los sujetos entre 79 y 86 años de edad serán excluidos si tienen insuficiencia cardíaca clase III/IV de la NYHA, diabetes mellitus insulinodependiente, angina o tratamiento de una neoplasia maligna (excluyendo el cáncer de piel no melanoma) dentro de los seis meses.
- Infección viral bacteriana, fúngica o no COVID no controlada
- Tuberculosis activa
- Cualquier terapia inmunosupresora previa en investigación dentro de los 28 días o 3 vidas medias del agente (por ejemplo, con un inhibidor biológico o de JAK)
- Cualquier medicamento inmunosupresor concurrente que el PI crea que pondría al paciente en mayor riesgo
- Recepción de tocilizumab intravenoso para el tratamiento de una afección no relacionada con COVID dentro de las tres semanas posteriores al primer síntoma de COVID
- Antecedentes de hipersensibilidad a tocilizumab
- Cualquier medicamento inmunosupresor concurrente que el PI crea que pondría al paciente en mayor riesgo
- Tratamiento con otra terapia inmunosupresora biológica o de molécula pequeña, como antagonismo de IL1R, inhibición de JAK u otros agentes
- Tratamiento con plasma convaleciente
- Antecedentes de diverticulitis o perforación intestinal.
- RAN <500, plaquetas <50 000*
- AST/ALT > 5X ULN
- Mujeres que están embarazadas o planean quedar embarazadas en los próximos 90 días;
- Cualquier condición que pudiera interferir con, o alergia conocida al fármaco del estudio o cualquiera de sus ingredientes o alergia conocida a cualquier otro agente anti IL 6;
- Cualquier condición que pueda interferir o por la cual el tratamiento pueda interferir con la realización del estudio o la interpretación de los resultados del estudio, o que, en opinión del Investigador, aumente el riesgo del sujeto al participar en el estudio.
Hacemos notar que las terapias antivirales pueden administrarse a los sujetos si se administran en el contexto de un ensayo clínico. El tratamiento con óxido nítrico también está permitido a discreción del equipo de atención, idealmente en el contexto de un ensayo clínico. Se permite el tratamiento conjunto con cloroquina, hidroxicloroquina y/o azitromicina para los sujetos de este protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tocilizumab
Revise el efecto de Tocilizumab en la disfunción multiorgánica en un ensayo controlado aleatorizado de fase 3 entre pacientes hospitalizados con infección por COVID-19. Los participantes recibirán una inyección intravenosa (IV) de 8 mg/kg (que no exceda los 800 mg) de tocilizumab. Específicamente, en comparación con el placebo, probaremos si el tocilizumab está asociado con una reducción de la disfunción multiorgánica entre los pacientes hospitalizados con COVID-19. pacientes adultos con medidas inflamatorias elevadas. |
Los pacientes recibirán el tratamiento estándar para COVID-19 según la guía de MGH y también serán aleatorizados (2:1) a uno de los siguientes brazos:
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Atención estándar más placebo
Los participantes recibirán una inyección intravenosa (IV) de placebo de 8 mg/kg (que no exceda los 800 mg). Específicamente, en comparación con el placebo, probaremos si tocilizumab está asociado con una reducción de la disfunción multiorgánica entre los hospitalizados con COVID-19. pacientes adultos con medidas inflamatorias elevadas.
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Los pacientes recibirán el tratamiento estándar para COVID-19 según la guía de MGH y también serán aleatorizados (2:1) a uno de los siguientes brazos:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Ventilación mecánica o muerte
Periodo de tiempo: 28 días
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Tiempo desde la administración del agente en investigación (o placebo) hasta la necesidad de ventilación mecánica e intubación, o la muerte de los sujetos que mueren antes de la intubación.
Los porcentajes de pacientes que han sido intubados o fallecidos al día 14 y al día 28 se estiman a partir de la curva de Kaplan-Meier.
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28 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Empeoramiento clínico en escala ordinal
Periodo de tiempo: 28 días
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Tiempo desde la administración del medicamento en investigación (o placebo) hasta el empeoramiento de al menos un punto en la escala de mejoría clínica para sujetos que requieren oxígeno suplementario (puntuación >= 3) al inicio, o al menos al empeoramiento de dos puntos en caso contrario (puntuación = 2 al inicio) . Los porcentajes de pacientes que han empeorado a partir del día 14 y el día 28 se estiman a partir de la curva de Kaplan-Meier. Escala ordinal
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28 días
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Interrupción del oxígeno suplementario entre los pacientes que lo recibían al inicio
Periodo de tiempo: 28 días
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Tiempo desde la administración del agente en investigación (o placebo) hasta la ausencia de la necesidad de oxígeno suplementario entre aquellos que requieren al menos oxígeno suplementario al inicio del estudio.
Los porcentajes de pacientes que han interrumpido el oxígeno suplementario a partir del día 14 y el día 28 se calculan a partir de la curva de Kaplan-Meier.
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28 días
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Duración del oxígeno suplementario
Periodo de tiempo: 28 días
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Tiempo desde el inicio del oxígeno suplementario hasta el final del uso de oxígeno suplementario durante el período de seguimiento del estudio de 28 días.
Incluimos a todos los sujetos en el análisis asignando a todos los sujetos que no recibieron oxígeno suplementario un valor de 0. A los sujetos que fallecieron antes de la interrupción del oxígeno suplementario se les dio un valor de la cantidad de días desde que comenzó el oxígeno suplementario hasta el final del período de seguimiento.
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28 días
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Duración de la ventilación mecánica
Periodo de tiempo: 28 días
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Tiempo desde el inicio de la ventilación mecánica hasta el final de la ventilación mecánica durante el período de seguimiento del estudio de 28 días, entre los pacientes que recibieron ventilación mecánica.
Los tiempos de eventos de los pacientes que fallecieron sin interrumpir la ventilación mecánica se censuraron a los 28 días.
La mediana y el rango intercuartílico (RIC) se estimaron mediante curvas de Kaplan-Meier.
No se alcanzó el límite superior del IQR para ambos brazos y se ingresó como 28 en la tabla de datos de medidas de resultado.
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28 días
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Mortalidad
Periodo de tiempo: 28 días
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Tiempo desde la administración del agente en investigación (o placebo) hasta la muerte.
El porcentaje de pacientes que fallecieron el día 14 y el día 28 se estima a partir de la curva de Kaplan-Meier.
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28 días
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Admisión a la UCI o muerte entre aquellos que no estaban en la UCI en el momento de la administración del agente en investigación (o placebo)
Periodo de tiempo: 28 días
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El porcentaje de sujetos que requieren ingreso en la UCI entre el inicio y los 28 días se calcula dividiendo el número de sujetos que requieren ingreso en la UCI durante su hospitalización por el número de sujetos evaluables (es decir, el número de sujetos que no están en la UCI en el momento de la administración del tratamiento en investigación). ).
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28 días
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Alta hospitalaria
Periodo de tiempo: 28 días
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Tiempo desde la administración del medicamento en investigación (o placebo) hasta el alta hospitalaria inicial.
Los tiempos de eventos para los pacientes que mueren se censuran en el día 29 para indicar que nunca abandonaron el hospital durante el período de seguimiento.
Los porcentajes de pacientes que fueron dados de alta el día 14 y el día 28 se estiman a partir de la curva de Kaplan-Meier.
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28 días
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Mejoría clínica en escala ordinal
Periodo de tiempo: 28 días
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Tiempo hasta la primera mejoría desde la administración del agente en investigación (o placebo) de al menos 2 puntos (o la cantidad máxima) en la escala ordinal. Los tiempos de eventos para los pacientes que fallecieron antes de alcanzar este criterio de valoración están censurados a los 29 días. Escala ordinal
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28 días
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: John H Stone, MD, Massachusetts General Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
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Términos relacionados con este estudio
Otros números de identificación del estudio
- 2020P001159
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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