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Efficacité du tocilizumab sur les patients atteints de COVID-19

23 juillet 2021 mis à jour par: Stone, John H, M.D., M.P.H, Massachusetts General Hospital

Le tocilizumab pour prévenir la progression de l'insuffisance respiratoire hypoxémique chez les patients hospitalisés non gravement malades atteints de COVID-19

Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle et multicentrique visant à évaluer les effets du tocilizumab par rapport au placebo sur les résultats des patients chez les participants présentant une infection confirmée par le SRAS-CoV-2 et des signes d'inflammation systémique.

Le but de cette étude est de tester l'effet du tocilizumab sur le dysfonctionnement de plusieurs organes dans un essai contrôlé randomisé de phase 3 chez des patients hospitalisés infectés par le COVID-19.

Plus précisément, par rapport au placebo, nous testerons si le tocilizumab est associé à une réduction du dysfonctionnement multi-organique chez les patients adultes COVID-19 hospitalisés présentant des mesures inflammatoires élevées. Le dysfonctionnement de plusieurs organes sera mesuré comme l'incidence du critère composite suivant (ventilation mécanique, thérapie de remplacement rénal, assistance mécanique, besoin d'inotropes ou de vasopresseurs, dysfonctionnement hépatique (augmentation de la bilirubine) et mortalité toutes causes confondues). Nous évaluerons également plusieurs critères d'évaluation secondaires (exploratoires) et critères d'innocuité prédéfinis.

Nous émettons l'hypothèse que, par rapport au placebo, le tocilizumab réduira le transfert vers l'USI, le besoin de ventilation mécanique, augmentera les taux de sortie de l'hôpital chez les patients diagnostiqués avec une infection COVID-19 sévère et les preuves d'une réponse inflammatoire exagérée.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Au 3 avril 2020, la COVID-19 a été confirmée chez plus d'un million de personnes dans le monde, avec un taux de létalité symptomatique estimé à environ 1,4 %. Actuellement, sans traitement efficace contre le SRAS-CoV-2, il existe un besoin urgent d'un traitement efficace pour réduire le taux d'insuffisance respiratoire, principale cause de mortalité dans la maladie COVID-19. De plus, avec un nombre croissant de patients nécessitant des soins intensifs au niveau de l'unité et une ventilation mécanique, les pays doivent déjà trier les patients pour une assistance ventilatoire en raison des ressources limitées et des systèmes de santé dans le monde qui sont étirés au point de s'effondrer, soulignant l'importance d'identifier les interventions. qui pourraient prévenir le développement d'une insuffisance respiratoire chez ces patients.

L'évolution de la maladie de COVID-19 comprend une période d'incubation, une phase virale aiguë qui se présente le plus souvent avec des symptômes pseudo-grippaux qui, chez certains individus, évoluent vers une phase hyperinflammatoire sévère marquée par un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et une insuffisance respiratoire hypoxémique. il existe un spectre d'évolution clinique, beaucoup progressent vers la phase hyperinflammatoire vers le septième jour des symptômes, nécessitant souvent des soins au niveau de l'unité de soins intensifs (USI) et une ventilation mécanique. De nombreuses preuves suggèrent que la physiopathologie sous-jacente à ce profond déclin est une réponse inflammatoire sévère, comme en témoigne le dysfonctionnement du système multi-organes apparenté au syndrome de libération de cytokines (SRC)/syndrome d'activation des macrophages (SAM). Le SRC/MAS est un syndrome hyperinflammatoire systémique sur un spectre avec lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire (sHLH), généralement caractérisée par une défaillance multiviscérale souvent déclenchée par des infections virales dans le cadre d'une activation immunitaire excessive, généralement avec une hyperferritinémie marquée.L'évaluation post-mortem des patients atteints de COVID-19 a démontré des résultats pathologiques compatibles avec le MAS tels que la mono /infiltrats lymphocytaires dans le parenchyme pulmonaire avec œdème et congestion alvéolaire associés, nécrose splénique avec prolifération de macrophages et hémophagocytose, ainsi qu'un infiltrat prédominant de lymphocytes/histiocytes dans le système vasculaire portal accompagnant une nécrose hépatique et une congestion sinusoïdale. Profilage des cytokines des patients présentant des chevauchements MAS/sHLH avec celui observé chez les patients atteints de COVID-19 sévère et comprend des niveaux élevés d'IL-1, IL-2, IL-7, IL-6, G-CSF, MCP-1 et TNF-α ainsi que des D-dimères élevés , protéine C-réactive, LDH et troponines.De plus, les données préliminaires d'une série non randomisée de patients COVID-19 atteints de "COVID-19 sévère ou critique" en provenance de Chine qui ont été traités avec du tocilizumab (en plus des thérapies standard) ont montré qu'ils a présenté une amélioration spectaculaire de la fièvre, de la saturation artérielle en oxygène et des marqueurs inflammatoires dans les premières 24 heures suivant l'administration.

Pris ensemble, ces données suggèrent fortement un lien immunologique entre COVID-19 et une dérégulation immunitaire entraînant un MAS. Des essais cliniques sont déjà en cours pour étudier le rôle de la thérapie immunomodulatrice, y compris la modulation de l'IL-1 et de l'IL-6 et des voies en aval dans le cadre du MAS induit par le CAR-T (NCT04150913, NCT04071366) et des agents tels que l'anakinra et le tocilizumab ont été utilisés dans ce contexte. avec des résultats prometteurs et de bons profils de sécurité. Il existe un besoin urgent et urgent d'étudier le rôle thérapeutique de la thérapie immunomodulatrice dans la maladie COVID-19 pour à la fois stopper la progression de la maladie chez les patients au niveau individuel et prévenir l'inévitable saturation des ressources de soins de santé au niveau des systèmes. essais internationaux en cours pour étendre ces efforts dans le cadre de l'infection au COVID-19 (ChiCTR2000029765, NCT04324021, TOCOVID-19). Sur la base de l'expérience du MGH jusqu'à présent avec le COVID-19, y compris plus de 200 patients à ce jour, le besoin de ventilation mécanique a été d'environ 30 %. Avec la vague à venir prévue entre le 17 et le 21 avril, nous prévoyons le besoin de centaines de lits de soins intensifs supplémentaires. Les chercheurs proposent un essai de blocage des récepteurs de l'IL-6 avec du tocilizumab administré au début de l'évolution de la maladie pour tenter de prévenir la progression du COVID-19.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

243

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Newton, Massachusetts, États-Unis, 02462
        • Newton-Wellesley Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 85 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

Les sujets qui répondent à tous les critères suivants seront éligibles pour participer à l'étude :

  1. Doit avoir fourni un consentement éclairé d'une manière approuvée par le comité d'examen institutionnel de l'investigateur (IRB) ou le comité d'éthique indépendant (CEI) avant toute évaluation. Si un patient n'est pas en mesure de fournir un consentement éclairé en raison de son état de santé, le représentant légal du patient peut donner son consentement au nom du patient de l'étude, comme le permettent la législation locale et les procédures opérationnelles standard de l'établissement ;
  2. Tranche d'âge : 19-85 ans
  3. Genre masculin ou féminin
  4. Infection par le SRAS-CoV-2 confirmée par PCR sur écouvillon nasopharyngé ou dosage sérique des anticorps IgM
  5. Besoin d'hospitalisation mais pas de ventilation mécanique
  6. Supplémentation en oxygène ne dépassant pas 10L délivrée par n'importe quel appareil

  7. AVEC preuve de COVID-19 grave (au moins 2 des éléments suivants) :

    1. Fièvre > 38C dans les 72 heures
    2. Infiltrat pulmonaire sur CXR
    3. Besoin d'O2 supplémentaire pour maintenir la saturation > 92 %

  8. ET au moins 1 des éléments suivants :

    1. Ferritine > 500 ng/ml
    2. PCR > 50 mg/L
    3. LDH > 250 U/L
    4. D-dimères > 1000 ng/mL
  9. Les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire non ménopausées ou stérilisées chirurgicalement) doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique hautement sensible négatif avant la randomisation. Les femmes en âge de procréer participantes doivent être disposées à utiliser systématiquement des méthodes de contraception efficaces (c'est-à-dire, préservatif, contraceptif oral combiné, implant, injectable, dispositif intra-utérin à demeure ou partenaire vasectomisé) depuis le dépistage jusqu'à au moins 90 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude ;
  10. Le sujet doit être disposé et capable de fournir un consentement éclairé et de respecter toutes les exigences et restrictions de l'étude.

Critère d'exclusion:

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de la participation à l'étude :

  1. Incapable de fournir un consentement éclairé verbal ou d'avoir un accord verbal pour participer par le biais d'une attestation et de la signature d'un témoin requis, comme indiqué dans le tableau des partenaires de l'IRB pour le consentement dans la recherche COVID qui présente un risque plus que minimal.
  2. Les sujets âgés de 79 à 86 ans seront exclus s'ils souffrent d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III/IV, de diabète sucré insulino-dépendant, d'angine de poitrine ou d'un traitement d'une tumeur maligne (à l'exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome) dans les six mois
  3. Infection virale bactérienne, fongique ou non-COVID non contrôlée
  4. Tuberculose active
  5. Tout traitement immunosuppresseur expérimental antérieur dans les 28 jours ou 3 demi-vies de l'agent (par exemple avec un inhibiteur biologique ou JAK)
  6. Tout médicament immunosuppresseur concomitant qui, selon l'IP, exposerait le patient à un risque plus élevé
  7. Réception de tocilizumab intraveineux pour le traitement d'une affection non COVID dans les trois semaines suivant le premier symptôme COVID
  8. Antécédents d'hypersensibilité au tocilizumab
  9. Tout médicament immunosuppresseur concomitant qui, selon l'IP, exposerait le patient à un risque plus élevé
  10. Traitement avec d'autres thérapies immunosuppressives biologiques ou à petites molécules telles que l'antagonisme IL1R, l'inhibition de JAK ou d'autres agents
  11. Traitement avec plasma convalescent
  12. Antécédents de diverticulite ou de perforation intestinale
  13. NAN < 500, plaquettes < 50 000*
  14. AST/ALT > 5X LSN
  15. Les femmes enceintes ou qui envisagent de tomber enceintes dans les 90 prochains jours ;
  16. Toute condition qui pourrait interférer avec, ou pour une allergie connue au médicament à l'étude ou à l'un de ses ingrédients ou une allergie connue à tout autre agent anti-IL 6 ;
  17. Toute condition qui pourrait interférer avec ou pour laquelle le traitement pourrait interférer avec la conduite de l'étude ou l'interprétation des résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque du sujet en participant à l'étude.

Nous notons que des thérapies antivirales peuvent être administrées aux sujets si elles sont administrées dans le cadre d'un essai clinique. Le traitement au monoxyde d'azote est également autorisé à la discrétion de l'équipe soignante, idéalement dans le cadre d'un essai clinique. Le co-traitement chloroquine, hydroxychloroquine et/ou azithromycine est autorisé pour les sujets dans ce protocole.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Tocilizumab

Examen de l'effet du tocilizumab sur le dysfonctionnement de plusieurs organes dans un essai contrôlé randomisé de phase 3 chez des patients hospitalisés infectés par le COVID-19.

Les participants recevront une injection intraveineuse (IV) de 8 mg/kg (ne pas dépasser 800 mg) de tocilizumab. Plus précisément, par rapport au placebo, nous testerons si le tocilizumab est associé à une réduction du dysfonctionnement multi-organique chez les patients hospitalisés COVID-19 patients adultes avec des mesures inflammatoires élevées.
Médicament: Tocilizumab

Les patients recevront le traitement standard pour COVID-19 selon les directives du MGH et seront également randomisés (2:1) dans l'un des bras suivants :

  1. Tocilizumab 8mg x 1 (n=185)
  2. Norme de soins/Placebo (n=93)
Autres noms:
  • Actemra
Comparateur placebo: Norme de soins plus placebo
Les participants recevront une injection intraveineuse (IV) placebo de 8 mg/kg (ne pas dépasser 800 mg). Plus précisément, par rapport au placebo, nous testerons si le tocilizumab est associé à une réduction du dysfonctionnement multi-organique chez les patients hospitalisés COVID-19. patients adultes avec des mesures inflammatoires élevées.
Médicament: Placebos

Les patients recevront le traitement standard pour COVID-19 selon les directives du MGH et seront également randomisés (2:1) dans l'un des bras suivants :

  1. Tocilizumab 8mg x 1 (n=185)
  2. Norme de soins/Placebo (n=93)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Ventilation mécanique ou décès
Délai: 28 jours
Délai entre l'administration de l'agent expérimental (ou du placebo) et la nécessité d'une ventilation mécanique et d'une intubation, ou le décès des sujets décédés avant l'intubation. Les pourcentages de patients intubés ou décédés à J14 et J28 sont estimés à partir de la courbe de Kaplan-Meier.
28 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Aggravation clinique sur l'échelle ordinale
Délai: 28 jours

Délai entre l'administration du médicament expérimental (ou du placebo) et au moins un point d'aggravation sur l'échelle d'amélioration clinique pour les sujets nécessitant un supplément d'oxygène (score> 3) au départ, ou au moins deux points d'aggravation autrement (score = 2 au départ) . Les pourcentages de patients dont l'état s'est aggravé à J14 et J28 sont estimés à partir de la courbe de Kaplan-Meier.

Échelle ordinaire

  1. Déchargé
  2. Service hospitalier hors USI ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire
  3. Service hospitalier hors USI nécessitant de l'oxygène supplémentaire
  4. Unité de soins intensifs ou non hospitalière, nécessitant une ventilation non invasive ou de l'oxygène à haut débit
  5. USI, nécessitant une intubation et une ventilation mécanique
  6. Unité de soins intensifs, nécessitant une ECMO ou une ventilation mécanique et un soutien supplémentaire des organes
  7. Décès
28 jours
Interruption de l'oxygène supplémentaire chez les patients le recevant au départ
Délai: 28 jours
Délai entre l'administration de l'agent expérimental (ou du placebo) et l'absence de besoin d'oxygène supplémentaire chez ceux qui ont besoin d'au moins un supplément d'oxygène au départ. Les pourcentages de patients qui ont interrompu l'oxygénothérapie au jour 14 et au jour 28 sont estimés à partir de la courbe de Kaplan-Meier.
28 jours

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Durée de l'oxygène supplémentaire
Délai: 28 jours
Temps écoulé entre le début de la supplémentation en oxygène et la fin de la supplémentation en oxygène pendant la période de suivi de l'étude de 28 jours. Nous incluons tous les sujets dans l'analyse en attribuant à tous les sujets qui n'ont pas reçu d'oxygène supplémentaire une valeur de 0. Les sujets décédés avant l'arrêt de l'oxygène supplémentaire ont reçu une valeur du nombre de jours depuis le début de l'oxygène supplémentaire jusqu'à la fin de la période de suivi.
28 jours
Durée de la ventilation mécanique
Délai: 28 jours
Délai entre le début de la ventilation mécanique et la fin de la ventilation mécanique pendant la période de suivi de l'étude de 28 jours, chez les patients ayant reçu une ventilation mécanique. Les temps d'événement des patients décédés sans interruption de la ventilation mécanique ont été censurés à 28 jours. La médiane et l'intervalle interquartile (IQR) ont été estimés à l'aide des courbes de Kaplan-Meier. La limite supérieure de l'IQR n'a pas été atteinte pour les deux bras et a été saisie à 28 dans le tableau des données de mesure des résultats.
28 jours
Mortalité
Délai: 28 jours
Délai entre l'administration de l'agent expérimental (ou du placebo) et le décès. Le pourcentage de patients décédés au jour 14 et au jour 28 est estimé à partir de la courbe de Kaplan-Meier.
28 jours
Admission aux soins intensifs ou décès parmi ceux qui ne se trouvaient pas dans les soins intensifs au moment de l'administration de l'agent expérimental (ou du placebo)
Délai: 28 jours
Le pourcentage de sujets nécessitant une admission en USI entre le départ et 28 jours est calculé en divisant le nombre de sujets nécessitant une admission en USI au cours de leur hospitalisation par le nombre de sujets évaluables (c'est-à-dire le nombre de sujets qui n'étaient pas en USI au moment de l'administration du traitement expérimental ).
28 jours
Sortie d'hôpital
Délai: 28 jours
Délai entre l'administration du médicament expérimental (ou du placebo) et la sortie initiale de l'hôpital. Les heures des événements pour les patients décédés sont censurées au jour 29 pour indiquer qu'ils n'ont jamais quitté l'hôpital pendant la période de suivi. Les pourcentages de patients sortis au jour 14 et au jour 28 sont estimés à partir de la courbe de Kaplan-Meier.
28 jours
Amélioration clinique sur l'échelle ordinale
Délai: 28 jours

Délai jusqu'à la première amélioration depuis l'administration de l'agent expérimental (ou du placebo) d'au moins 2 points (ou le montant maximum) sur l'échelle ordinale. Les temps d'événement pour les patients décédés avant d'atteindre ce point final sont censurés à 29 jours.

Échelle ordinaire

  1. Déchargé
  2. Service hospitalier hors USI ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire
  3. Service hospitalier hors USI nécessitant de l'oxygène supplémentaire
  4. Unité de soins intensifs ou non hospitalière, nécessitant une ventilation non invasive ou de l'oxygène à haut débit
  5. USI, nécessitant une intubation et une ventilation mécanique
  6. Unité de soins intensifs, nécessitant une ECMO ou une ventilation mécanique et un soutien supplémentaire des organes
  7. Décès
28 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Massachusetts General Hospital

Collaborateurs

Genentech, Inc.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: John H Stone, MD, Massachusetts General Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

20 avril 2020

Achèvement primaire (Réel)

13 juillet 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

27 août 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 avril 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

19 avril 2020

Première publication (Réel)

22 avril 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

27 juillet 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

23 juillet 2021

Dernière vérification

1 juillet 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2020P001159

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Description du régime IPD

La demande d'IPD peut être soumise à PI pour examen

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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