Efficacia di Tocilizumab su pazienti con COVID-19

Al 3 aprile 2020, il COVID-19 è stato confermato in oltre 1 milione di persone in tutto il mondo, con un tasso di mortalità per caso sintomatico stimato di circa l'1,4%. Attualmente senza un trattamento efficace per SARS-CoV-2 vi è un urgente bisogno di un trattamento efficace per ridurre il tasso di insufficienza respiratoria, la principale causa di mortalità nella malattia COVID-19. Inoltre, con un numero crescente di pazienti che richiedono cure a livello di unità intensiva e ventilazione meccanica, le nazioni devono già valutare i pazienti per il supporto ventilatorio a causa delle risorse limitate e dei sistemi sanitari in tutto il mondo che sono tesi al punto di collasso, sottolineando l'importanza di identificare gli interventi che potrebbe prevenire lo sviluppo di insufficienza respiratoria per questi pazienti.

Il decorso della malattia di COVID-19 comprende un periodo di incubazione, una fase virale acuta che più comunemente si presenta con sintomi simil-influenzali che in alcuni individui progredisce in una grave fase iperinfiammatoria caratterizzata da sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e insufficienza respiratoria ipossiemica. c'è uno spettro di decorso clinico, molti progrediscono verso la fase iperinfiammatoria intorno al settimo giorno dei sintomi, spesso richiedendo cure a livello di unità di terapia intensiva (ICU) e ventilazione meccanica. Prove sempre più numerose suggeriscono che la patofisiologia alla base di questo profondo declino sia una grave risposta infiammatoria, come dimostrato da una disfunzione del sistema multiorgano simile alla sindrome da rilascio di citochine (CRS)/sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS). La CRS/MAS è una sindrome iperinfiammatoria sistemica su uno spettro con linfoistiocitosi emofagocitica secondaria (sHLH), tipicamente caratterizzata da insufficienza multiorgano che è spesso innescata da infezioni virali nel contesto di un'eccessiva attivazione immunitaria, tipicamente con marcata iperferritinemia. La valutazione post mortem dei pazienti con COVID-19 ha dimostrato risultati patologici coerenti con MAS come mono /infiltrati linfocitari all'interno del parenchima polmonare con edema associato e congestione alveolare, necrosi splenica con proliferazione di macrofagi ed emofagocitosi, così come un infiltrato predominante di linfociti/istiociti del sistema vascolare portale che accompagna necrosi epatica e congestione sinusoidale. Profilo delle citochine dei pazienti con sovrapposizioni MAS/sHLH con quello osservato in pazienti con COVID-19 grave e include livelli elevati di IL-1, IL-2, IL-7, IL-6, G-CSF, MCP-1 e TNF-α nonché D-dimero elevato , proteina C-reattiva, LDH e troponine. Inoltre, i dati preliminari di una serie non randomizzata di pazienti COVID-19 con "COVID-19 grave o critico" dalla Cina che sono stati trattati con tocilizumab (in aggiunta alle terapie standard) hanno mostrato che ha avuto un notevole miglioramento della febbre, della saturazione arteriosa di ossigeno e dei marcatori infiammatori entro le prime 24 ore successive alla somministrazione.

Presi insieme, questi dati suggeriscono fortemente un legame immunologico tra COVID-19 e la disregolazione immunitaria con conseguente MAS. Sono già in corso studi clinici che studiano il ruolo della terapia immunomodulatoria, inclusa la modulazione di IL-1 e IL-6 e le vie a valle nel contesto della MAS indotta da CAR-T (NCT04150913, NCT04071366) e agenti come anakinra e tocilizumab sono stati utilizzati in questo contesto con risultati promettenti e buoni profili di sicurezza. Vi è un urgente e disperato bisogno di studiare il ruolo terapeutico della terapia immunomodulatoria nella malattia COVID-19 sia per arrestare la progressione della malattia nei pazienti a livello individuale sia per prevenire l'inevitabile saturazione delle risorse sanitarie a livello di sistemi, a tal fine ci sono numerose studi internazionali in corso per espandere questi sforzi nel contesto dell'infezione da COVID-19 (ChiCTR2000029765, NCT04324021, TOCOVID-19). Sulla base dell'esperienza MGH finora con COVID-19, inclusi oltre 200 pazienti fino ad oggi, la necessità di ventilazione meccanica è stata di circa il 30%. Con l'imminente aumento previsto tra il 17 e il 21 aprile, prevediamo la necessità di centinaia di posti letto aggiuntivi in ​​terapia intensiva. Gli investigatori propongono una sperimentazione del blocco del recettore IL-6 con tocilizumab somministrato all'inizio del decorso della malattia per cercare di prevenire la progressione di COVID-19.