伊维菌素和硝唑尼特联合治疗 COVID-19

精选药物

伊维菌素具有抗寄生虫作用以及对多种体外病毒的抗病毒活性。 伊维菌素被鉴定为人类免疫缺陷病毒 1 (HIV-1) 整合酶蛋白 (IN) 与负责 IN 核输入的输入蛋白 (IMP) α/β1 异二聚体之间相互作用的抑制剂。 伊维菌素已被证实可抑制 HIV-1 复制。 重要的是，伊维菌素已被证明可以限制 RNA 病毒（如西尼罗河病毒和流感）的感染。 这种广谱活性被认为是由于许多不同的 RNA 病毒在感染过程中对 IMPα/β1 的依赖。 伊维菌素同样被证明在体外和体内都能有效对抗 DNA 病毒伪狂犬病病毒 (PRV)。 最后，伊维菌素是泰国针对 DENV 感染的 III 期临床试验的重点，在该试验中观察到每日单次口服剂量是安全的，并导致病毒 NS1 蛋白的血清水平显着降低，但病毒血症或观察到临床益处。

当前 COVID-19 大流行的病原体 SARS-CoV-2 是一种单链正链 RNA 病毒，与严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 (SARS-CoV) 密切相关。 对 SARS-CoV 蛋白的研究揭示了 IMPα/β1 在感染过程中可能影响宿主细胞分裂的 SARS-CoV 核衣壳蛋白的信号依赖性核质关闭中的潜在作用。 此外，SARS-CoV 辅助蛋白 ORF6 已被证明可以通过在粗糙的 ER/高尔基体膜上隔离 IMPα/β1 来拮抗 STAT1 转录因子的抗病毒活性。

综上所述，这些报告表明伊维菌素的核转运抑制活性可能对 SARS-CoV-2 有效。 有趣的是，据推测，FDA 批准的药物伊维菌素可在体外抑制 SARS-CoV-2 的复制，而单次治疗能够在 48 小时内使病毒载量减少约 5000 倍。 伊维菌素具有确定的人类使用安全性。 最近的评论和荟萃分析表明，高剂量伊维菌素与标准低剂量治疗具有相当的安全性，尽管没有足够的证据对妊娠期的安全性做出结论。 在临床环境中，伊维菌素是泰国登革热病毒感染患者的 III 期临床试验的重点，其中单次每日剂量（200-400 µg/kg 每天一次，单臂连续 2 天，200-400 µg/公斤，每天一次，持续 3 天）被发现是安全的，但没有产生任何临床益处。 在之前的临床研究中，涉及一剂伊维菌素 200 μg/kg 或四剂伊维菌素 200 μg/kg（在第 1、2、15 和 16 天给药）用于治疗非播散性类圆线虫病。 作者提出，多剂量伊维菌素并没有显示出更高的疗效，耐受性低于单剂量。 因此，对于非播散性类圆线虫病的治疗，应首选单剂量。

硝唑尼特最初是作为一种抗原生动物药开发的，具有广谱抗病毒活性，正在开发中用于治疗流感和其他病毒性呼吸道感染。 除了抗病毒活性外，硝唑尼特还能抑制外周血单核细胞中促炎细胞因子 TNFα、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8 和 IL-10 的产生。 硝唑尼特可以通过抑制促炎细胞因子（包括 IL-6）的过量产生来改善感染 MERS-CoV 的患者的预后。 已在临床环境中对硝唑尼特治疗急性单纯性流感进行了测试，其中受试者每天两次口服 600 或 300 毫克的硝唑尼特或安慰剂，持续五天，并随访 28 天。 与每天两次接受 300 mg 硝唑尼特的受试者相比，每天两次接受 600 mg 硝唑尼特的受试者症状缓解的时间更短，这反过来又比安慰剂短。

据中华人民共和国国家卫生委员会称，目前缺乏针对 COVID-19 的有效抗病毒疗法。 几乎所有患有 COVID-19 相关肺炎的患者都接受了氧疗，WHO 建议对难治性低氧血症患者进行体外膜肺氧合 (ECMO)。 部分危重病例根据病情给予恢复期血浆和免疫球蛋白G抢救治疗。

使用伊维菌素和硝唑尼特联合治疗 COVID-19 感染患者的基本原理是基于所选药物的抗病毒和抗炎活性。 由于这两种药物表现出不同的作用方式，因此通过针对疾病病理生理学中的不同部位来控制病毒感染具有重要价值。

诊断标准

我国病毒研究机构通过经典科赫假设，并通过电镜观察其形态，对SARS-CoV-2进行了初步鉴定。 迄今为止，COVID-19的黄金临床诊断方法是通过实时PCR对鼻咽拭子采样或其他呼吸道采样进行核酸检测，并通过二代测序进一步确认。

伊维菌素的常见副作用

• 瘙痒和皮疹
• 肿胀
• 头痛
• 关节痛
• 红眼病、眼睛发炎或不适
• 站立时头晕和血压下降
• 赛车心跳
• 肝功能检查的变化
• 伊维菌素的严重副作用（通常与伊维菌素片一起使用）
• 严重的皮肤反应
• 癫痫发作
• 哮喘发作
• 视力变化
• 血压突然下降
• 站立时头晕
• 肝功能障碍
• 流血的

伊维菌素的药物相互作用

1. 华法林和香豆素伊维菌素可能会降低华法林和 4-羟基香豆素的抗凝活性
2. 阿苯达唑与伊维菌素合用可增加阿苯达唑的代谢
3. 强力霉素

附加药效学作用

• 伊维菌素禁忌症
• 肝功能检查异常
• 对伊维菌素过敏
• 硝唑尼特的副作用
• 最常见的不良反应是胃肠道反应，如恶心和偶尔的胃痉挛，伴有轻度腹泻、食欲下降和呕吐。 据报道，不到 1% 的患者出现头痛、头晕、嗜睡、失眠、震颤和感觉迟钝等神经系统副作用。

硝唑尼特禁忌症

• 没有关于硝唑尼特排泄到人乳中的数据。 制造商建议在给哺乳期妇女服用硝唑尼特时应谨慎。

硝唑尼特的相互作用

• 替唑尼特（硝唑尼特的活性代谢物）与血浆蛋白高度结合（> 99.9%）。 因此，当硝唑尼特与其他具有窄治疗指数的高血浆蛋白结合药物同时给药时，有必要监测不良反应，因为可能会发生结合位点竞争（例如，华法林）。

警告

• 硝唑尼特应谨慎用于有显着肾和肝功能损害的患者。

研究目标

大流行病 COVID-19 在人口稠密的埃及尤为重要。 迫切需要为感染者提供全面、持续和具有成本效益的医疗保健服务。 早期发现和预防 COVID-19 进展的策略将对这些患者产生重大影响，也将对资源有限的国家产生经济效益。

该研究计划被用作为可能治疗 COVID-19 感染患者提供合适药物组合的实用策略。 这种药物组合可能有助于预防呼吸系统并发症的进展。 这可以通过以下不同的目标来实现：

1. 根据对 COVID-19 病毒的可能活性筛选与不同药理学类别相关的不同药物。
2. 为感染患者和/或发生呼吸衰竭的高风险患者提供具有成本效益且易于实施的治疗策略。
3. 最后，这种临床策略仍然是改善埃及健康状况的重要目标，可以挽救人们的生命并节省大量资金。

工作范围

工作范围将通过

1. 使用伊维菌素和硝唑尼特的新药组合治疗 COVID-19 感染者。 由于这两种药物表现出不同的作用方式，因此通过针对疾病病理生理学中的不同部位来控制病毒感染具有重要价值。
2. 根据世卫组织 2020 年 3 月 13 日发布的《疑似 COVID-19 疾病时严重急性呼吸道感染 (SARI) 的临床管理》临时指南评估新药组合对 COVID-19 患者对症治疗的效果。
3. 研究新药组合对预防急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 等严重并发症的影响。