Thérapie combinée à l'ivermectine et au nitazoxanide pour le COVID-19

Médicaments sélectionnés

L'ivermectine a un effet antiparasitaire ainsi qu'une activité antivirale contre un large éventail de virus in vitro. L'ivermectine a été identifiée comme un inhibiteur de l'interaction entre la protéine intégrase du virus de l'immunodéficience humaine-1 (VIH-1) (IN) et l'hétérodimère importine (IMP) α/β1 responsable de l'import nucléaire IN. L'ivermectine a depuis été confirmée pour inhiber la réplication du VIH-1. Fait important, il a été démontré que l'ivermectine limite l'infection par des virus à ARN tels que le virus du Nil occidental et la grippe. On pense que cette activité à large spectre est due à la dépendance de nombreux virus à ARN différents sur IMPα / β1 pendant l'infection. L'ivermectine s'est également révélée efficace contre le virus de la pseudorage (PRV) à la fois in vitro et in vivo. Enfin, l'ivermectine a fait l'objet d'un essai clinique de phase III en Thaïlande contre l'infection par le DENV, dans lequel une seule dose orale quotidienne s'est avérée sûre et a entraîné une réduction significative des taux sériques de protéine virale NS1, mais aucun changement dans la virémie ou un bénéfice clinique a été observé.

L'agent causal de la pandémie actuelle de COVID-19, le SRAS-CoV-2, est un virus à ARN monocaténaire à sens positif qui est étroitement lié au coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV). Des études sur les protéines du SRAS-CoV ont révélé un rôle potentiel de l'IMPα/β1 pendant l'infection dans la fermeture nucléocytoplasmique dépendante du signal de la protéine de la nucléocapside du SRAS-CoV qui peut avoir un impact sur la division cellulaire hôte. De plus, il a été démontré que la protéine accessoire ORF6 du SRAS-CoV antagonise l'activité antivirale du facteur de transcription STAT1 en séquestrant IMPα/β1 sur la membrane rugueuse ER/Golgi.

Pris ensemble, ces rapports ont suggéré que l'activité inhibitrice du transport nucléaire de l'ivermectine pourrait être efficace contre le SRAS-CoV-2. Fait intéressant, il a été postulé que le médicament approuvé par la FDA, l'ivermectine, inhibe la réplication du SRAS-CoV-2 in vitro alors qu'un seul traitement a pu provoquer une réduction d'environ 5000 fois de la charge virale en 48h. L'ivermectine a un profil d'innocuité établi pour l'usage humain. Des revues et des méta-analyses récentes indiquent que l'ivermectine à forte dose a une sécurité comparable à celle du traitement standard à faible dose, bien qu'il n'y ait pas suffisamment de preuves pour tirer des conclusions sur le profil de sécurité pendant la grossesse. En milieu clinique, l'ivermectine a fait l'objet d'un essai clinique de phase III sur des patients atteints d'infection virale de la dengue en Thaïlande, dans lequel une dose quotidienne unique (200 - 400 µg/kg une fois par jour pendant 2 jours dans un bras et 200-400 µg/ kg une fois par jour pendant 3 jours dans l'autre bras) s'est avéré sûr mais n'a produit aucun bénéfice clinique. Dans une étude clinique précédente, une dose d'Ivermectin 200 μg/kg ou quatre doses d'Ivermectin 200 μg/kg (administrées les jours 1, 2, 15 et 16) pour le traitement de la strongyloïdose non disséminée ont été impliquées. L'auteur a proposé que des doses multiples d'ivermectine n'aient pas montré une plus grande efficacité et aient été tolérées moins d'une dose unique. Une dose unique doit donc être préférée pour le traitement de la strongyloïdose non disséminée.

Le nitazoxanide est initialement développé comme agent antiprotozoaire et possède une activité antivirale à large spectre en cours de développement pour le traitement de la grippe et d'autres infections respiratoires virales. En plus de son activité antivirale, le nitazoxanide inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 et IL-10 dans les cellules mononucléaires du sang périphérique. Le nitazoxanide pourrait améliorer les résultats chez les patients infectés par le MERS-CoV en supprimant la surproduction de cytokines pro-inflammatoires, y compris l'IL-6. Le nitazoxanide a été testé en milieu clinique pour le traitement de la grippe aiguë non compliquée, où les sujets ont reçu 600 ou 300 mg de nitazoxanide ou un placebo par voie orale deux fois par jour pendant cinq jours et ont été suivis pendant 28 jours. Les sujets qui ont reçu du nitazoxanide 600 mg deux fois par jour ont connu des délais plus courts de soulagement des symptômes par rapport aux sujets qui ont reçu 300 mg de nitazoxanide deux fois par jour, ce qui à son tour était plus court que le placebo.

Selon la Commission nationale de la santé de la République populaire de Chine, il y a un manque de traitement antiviral efficace contre le COVID-19. Presque tous les patients qui ont souffert de pneumonie associée au COVID-19 ont accepté l'oxygénothérapie et l'OMS a recommandé l'oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) aux patients souffrant d'hypoxémie réfractaire. Des traitements de secours avec du plasma de convalescent et des immunoglobulines G sont délivrés à certains cas critiques en fonction de leur état.

La justification de l'utilisation de l'association ivermectine et nitazoxanide pour le traitement des patients infectés par le COVID-19 est basée sur l'activité antivirale et anti-inflammatoire des médicaments sélectionnés. Étant donné que les deux médicaments présentent des modes d'action différents, il serait utile de contenir l'infection virale en ciblant différents sites dans la physiopathologie de la maladie.

Critères diagnostiques

L'institution de recherche virale en Chine a procédé à une identification préliminaire du SARS-CoV-2 à travers les postulats classiques de Koch et à l'observation de sa morphologie par microscopie électronique. Jusqu'à présent, la méthode de diagnostic clinique d'or de COVID-19 est la détection d'acide nucléique dans le prélèvement d'écouvillon nasal et de gorge ou d'autres prélèvements des voies respiratoires par PCR en temps réel et une confirmation supplémentaire par séquençage de nouvelle génération.

Effets secondaires courants de l'ivermectine

• Démangeaisons et éruption cutanée
• Gonflement
• Mal de tête
• Douleur articulaire
• Oeil rose, inflammation des yeux ou inconfort
• Vertiges et baisse de la tension artérielle en position debout
• Battement de coeur de course
• Modifications des tests de la fonction hépatique
• Effets secondaires graves de l'ivermectine (généralement avec des comprimés d'ivermectine)
• Réactions cutanées sévères
• Saisies
• Poussée d'asthme
• Changements de vision
• Chute soudaine de la pression artérielle
• Vertiges en position debout
• Dysfonctionnement hépatique
• Saignement

Interactions médicamenteuses de l'ivermectine

1. Warfarine et coumarine L'ivermectine peut diminuer les activités anticoagulantes de la warfarine et de la 4-hydroxycoumarine
2. Albendazole Le métabolisme de l'Albendazole peut être augmenté lorsqu'il est associé à l'Ivermectine
3. Doxycycline

Effet pharmacodynamique additif

• Contre-indication de l'ivermectine
• Tests anormaux de la fonction hépatique
• Allergies à l'ivermectine
• Effets secondaires du Nitazoxanide
• Les effets indésirables les plus courants sont l'intestin sous forme de nausées et de crampes d'estomac occasionnelles accompagnées d'une légère diarrhée, d'une perte d'appétit et de vomissements. Des effets secondaires sur le système nerveux tels que maux de tête, étourdissements, somnolence, insomnie, tremblements et hypoesthésie ont été rapportés chez moins de 1 % des patients.

Contre-indications du Nitazoxanide

• Il n'y a pas de données sur l'excrétion du nitazoxanide dans le lait maternel. Le fabricant recommande de faire preuve de prudence lors de l'administration de nitazoxanide aux femmes qui allaitent.

Interactions du nitazoxanide

• Le tizoxanide (le métabolite actif du nitazoxanide) est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,9 %). Par conséquent, il est nécessaire de surveiller les effets indésirables lors de l'administration concomitante de nitazoxanide avec d'autres médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques avec des indices thérapeutiques étroits, car une compétition pour les sites de liaison peut se produire (par exemple, la warfarine).

Avertissement

• Le nitazoxanide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique importante.

Objectifs de recherche

La maladie pandémique COVID-19 est particulièrement importante en Égypte où vit une forte population. Il existe un besoin aigu de prestation de soins de santé complets, continus et rentables pour les personnes infectées. Une détection précoce et des stratégies de prévention de la progression du COVID-19 feraient une différence majeure pour ces patients et seraient également économiquement bénéfiques pour un pays aux ressources limitées.

Cette proposition de recherche a été utilisée comme stratégie pratique pour fournir une combinaison de médicaments appropriée pour un traitement éventuel des patients infectés par le COVID-19. Cette association médicamenteuse peut aider à prévenir la progression des complications respiratoires. Ceci peut être atteint à travers différents objectifs comme suit :

1. Dépistage de différents médicaments liés à différentes classes pharmacologiques en fonction de son activité possible contre le virus COVID-19.
2. Fournir une stratégie de traitement rentable et facile à mettre en œuvre pour les patients infectés et/ou les patients présentant un risque élevé de développer une insuffisance respiratoire.
3. Enfin, cette stratégie clinique reste un objectif important dans l'amélioration de l'état de santé égyptien qui peut sauver des vies et économiser beaucoup d'argent.

Étendue des travaux

La portée des travaux sera menée à travers

1. Utilisation d'une nouvelle combinaison médicamenteuse d'ivermectine et de nitazoxanide pour le traitement des personnes infectées par le COVID-19. Étant donné que les deux médicaments présentent des modes d'action différents, il serait utile de contenir l'infection virale en ciblant différents sites dans la physiopathologie de la maladie.
2. Évaluation de l'effet d'une nouvelle combinaison de médicaments sur le traitement symptomatique des patients COVID-19 selon l'OMS (Prise en charge clinique de l'infection respiratoire aiguë sévère (SARI) lorsque la maladie COVID-19 est suspectée) guide provisoire publié le 13 mars 2020.
3. Étude de l'impact de la nouvelle combinaison de médicaments sur la prévention des compilations graves telles que le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).