Terapia di combinazione di ivermectina e nitazoxanide per COVID-19

Farmaci selezionati

L'ivermectina ha un effetto antiparassitario insieme all'attività antivirale contro un'ampia gamma di virus in vitro. L'ivermectina è stata identificata come un inibitore dell'interazione tra la proteina integrasi (IN) del virus dell'immunodeficienza umana-1 (HIV-1) e l'eterodimero α/β1 importina (IMP) responsabile dell'importazione nucleare IN. Da allora è stato confermato che l'ivermectina inibisce la replicazione dell'HIV-1. È importante sottolineare che l'ivermectina ha dimostrato di limitare l'infezione da virus a RNA come il virus del Nilo occidentale e l'influenza. Si ritiene che questa attività ad ampio spettro sia dovuta alla dipendenza da molti diversi virus a RNA su IMPα/β1 durante l'infezione. Allo stesso modo, l'ivermectina ha dimostrato di essere efficace contro il virus della pseudorabbia del virus del DNA (PRV) sia in vitro che in vivo. Infine, l'ivermectina è stata al centro di uno studio clinico di fase III in Tailandia contro l'infezione da DENV, in cui una singola dose orale giornaliera è stata osservata come sicura e ha provocato una significativa riduzione dei livelli sierici della proteina virale NS1, ma nessun cambiamento nella viremia o è stato osservato un beneficio clinico.

L'agente eziologico dell'attuale pandemia di COVID-19, SARS-CoV-2, è un virus a RNA a senso positivo a singolo filamento strettamente correlato al coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV). Gli studi sulle proteine ​​​​SARS-CoV hanno rivelato un ruolo potenziale per IMPα/β1 durante l'infezione nella chiusura nucleocitoplasmatica dipendente dal segnale della proteina nucleocapside SARS-CoV che può influire sulla divisione cellulare ospite. Inoltre, la proteina accessoria SARS-CoV ORF6 ha dimostrato di antagonizzare l'attività antivirale del fattore di trascrizione STAT1 sequestrando IMPα/β1 sulla membrana ruvida ER/Golgi.

Presi insieme, questi rapporti hanno suggerito che l'attività inibitoria del trasporto nucleare di Ivermectina potrebbe essere efficace contro SARS-CoV-2. È interessante notare che è stato ipotizzato che il farmaco approvato dalla FDA Ivermectin inibisca la replicazione di SARS-CoV-2 in vitro mentre un singolo trattamento è stato in grado di provocare una riduzione della carica virale di circa 5000 volte entro 48 ore. L'ivermectina ha un profilo di sicurezza stabilito per uso umano. Revisioni recenti e meta-analisi indicano che l'ivermectina ad alte dosi ha una sicurezza paragonabile al trattamento standard a basse dosi, sebbene non ci siano prove sufficienti per trarre conclusioni sul profilo di sicurezza in gravidanza. In ambito clinico, l'ivermectina è stata al centro di uno studio clinico di fase III su pazienti con infezione virale dengue in Thailandia, in cui una singola dose giornaliera (200-400 µg/kg una volta al giorno per 2 giorni in un braccio e 200-400 µg/kg kg una volta al giorno per 3 giorni nell'altro braccio) è risultato sicuro ma non ha prodotto alcun beneficio clinico. In precedenti studi clinici, erano coinvolte una dose di Ivermectina 200 μg/kg o quattro dosi di Ivermectina 200 μg/kg (somministrate nei giorni 1, 2, 15 e 16) per il trattamento della strongiloidiasi non disseminata. L'autore ha proposto che dosi multiple di ivermectina non mostrassero una maggiore efficacia e fossero tollerate meno di una singola dose. Pertanto, una dose singola dovrebbe essere preferita per il trattamento della strongiloidiasi non disseminata.

Il nitazoxanide è originariamente sviluppato come agente antiprotozoico e ha un'attività antivirale ad ampio spettro in fase di sviluppo per il trattamento dell'influenza e di altre infezioni respiratorie virali. Oltre alla sua attività antivirale, il nitazoxanide inibisce la produzione di citochine pro-infiammatorie TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 e IL-10 nelle cellule mononucleate del sangue periferico. La nitazoxanide potrebbe migliorare i risultati nei pazienti con infezione da MERS-CoV sopprimendo la sovrapproduzione di citochine pro-infiammatorie, inclusa IL-6. La nitazoxanide è stata testata in ambito clinico per il trattamento dell'influenza acuta non complicata, in cui i soggetti hanno ricevuto 600 o 300 mg di nitazoxanide o placebo per via orale due volte al giorno per cinque giorni e sono stati seguiti per 28 giorni. I soggetti che hanno ricevuto Nitazoxanide 600 mg due volte al giorno hanno sperimentato tempi più brevi per alleviare i sintomi rispetto ai soggetti che hanno ricevuto Nitazoxanide 300 mg due volte al giorno, che a sua volta è stato più breve rispetto al placebo.

Secondo la Commissione Sanitaria Nazionale della Repubblica Popolare Cinese, manca una terapia antivirale efficace contro il COVID-19. Quasi tutti i pazienti che soffrivano di polmonite associata a COVID-19 hanno accettato l'ossigenoterapia e l'OMS ha raccomandato l'ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) ai pazienti con ipossiemia refrattaria. Il trattamento di salvataggio con plasma convalescente e immunoglobulina G viene somministrato ad alcuni casi critici in base alle loro condizioni.

Il razionale dell'uso della combinazione di ivermectina e nitazoxanide per il trattamento di pazienti con infezione da COVID-19 si basa sull'attività antivirale e antinfiammatoria dei farmaci selezionati. Poiché i due farmaci mostrano modalità di azione diverse, sarebbe utile contenere l'infezione virale mirando a siti diversi nella fisiopatologia della malattia.

Criteri diagnostici

L'istituto di ricerca virale in Cina ha condotto l'identificazione preliminare del SARS-CoV-2 attraverso i classici postulati di Koch e osservandone la morfologia attraverso la microscopia elettronica. Finora, il metodo di diagnosi clinica d'oro di COVID-19 è il rilevamento dell'acido nucleico nel campionamento del tampone nasale e faringeo o altri campionamenti del tratto respiratorio mediante PCR in tempo reale e ulteriore conferma mediante sequenziamento di nuova generazione.

Effetti collaterali comuni di ivermectina

• Prurito ed eruzione cutanea
• Rigonfiamento
• Male alla testa
• Dolori articolari
• Occhio rosa, infiammazione degli occhi o fastidio
• Capogiri e abbassamento della pressione sanguigna quando ci si alza in piedi
• Battito cardiaco da corsa
• Cambiamenti nei test di funzionalità epatica
• Gravi effetti collaterali dell'ivermectina (generalmente con compresse di ivermectina)
• Gravi reazioni cutanee
• Convulsioni
• Riacutizzazione dell'asma
• Cambiamenti nella visione
• Improvviso calo della pressione sanguigna
• Vertigini in piedi
• Disfunzione epatica
• Sanguinamento

Interazioni farmacologiche di Ivermectin

1. Warfarin e cumarina L'ivermectina può ridurre le attività anticoagulanti del warfarin e della 4-idrossicumarina
2. Albendazolo Il metabolismo dell'albendazolo può essere aumentato se combinato con l'ivermectina
3. Doxiciclina

Effetto farmacodinamico additivo

• Controindicazione di Ivermectin
• Test di funzionalità epatica anormali
• Allergie all'ivermectina
• Effetti collaterali di Nitazoxanide
• Gli effetti avversi più comuni sono GIT come nausea e occasionali crampi allo stomaco con lieve diarrea, riduzione dell'appetito e vomito. Effetti collaterali del sistema nervoso come mal di testa, vertigini, sonnolenza, insonnia, tremore e ipoestesia sono stati riportati in meno dell'1% dei pazienti.

Controindicazioni di Nitazoxanide

• Non ci sono dati sull'escrezione di Nitazoxanide nel latte materno. Il produttore raccomanda di usare cautela durante la somministrazione di Nitazoxanide a donne che allattano.

Interazioni di Nitazoxanide

• La tizoxanide (il metabolita attivo della nitazoxanide) è fortemente legata alle proteine ​​plasmatiche (> 99,9%). Pertanto, è necessario monitorare le reazioni avverse durante la somministrazione di Nitazoxanide in concomitanza con altri farmaci altamente legati alle proteine ​​plasmatiche con indici terapeutici ristretti, poiché può verificarsi competizione per i siti di legame (ad es. Warfarin).

Avvertimento

• La nitazoxanide deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione renale ed epatica significativa.

Gli obiettivi della ricerca

La malattia pandemica COVID-19 è particolarmente importante in Egitto, dove vive una popolazione numerosa. C'è un forte bisogno di un'assistenza sanitaria completa, continua ed economica per le persone infette. La diagnosi precoce e le strategie per la prevenzione della progressione di COVID-19 farebbero una grande differenza per questi pazienti e sarebbero anche economicamente vantaggiose per un paese con risorse limitate.

Questa proposta di ricerca è stata impiegata come strategia pratica per fornire un'adeguata combinazione di farmaci per il possibile trattamento di pazienti con infezione da COVID-19. Questa combinazione di farmaci può aiutare a prevenire la progressione delle complicanze respiratorie. Questo può essere raggiunto attraverso diversi obiettivi come segue:

1. Screening di diversi farmaci relativi a diverse classi farmacologiche a seconda della sua possibile attività contro il virus COVID-19.
2. Fornire una strategia terapeutica conveniente e facile da implementare per pazienti infetti e/o pazienti ad alto rischio di sviluppare insufficienza respiratoria.
3. Infine, questa strategia clinica rimane un obiettivo importante per migliorare lo stato di salute egiziano che può salvare la vita delle persone e risparmiare un sacco di soldi.

Ambito di lavoro

Lo scopo del lavoro sarà condotto attraverso

1. Uso di una nuova combinazione di farmaci di ivermectina e nitazoxanide per il trattamento di persone infette da COVID-19. Poiché i due farmaci mostrano modalità di azione diverse, sarebbe utile contenere l'infezione virale mirando a siti diversi nella fisiopatologia della malattia.
2. Valutazione dell'effetto della nuova combinazione di farmaci sul trattamento sintomatico dei pazienti affetti da COVID-19 secondo le linee guida ad interim dell'OMS (Clinical management of severe acute respiratorie infection (SARI) when COVID-19 disease is supported) pubblicate il 13 marzo 2020.
3. Indagare l'impatto della nuova combinazione di farmaci sulla prevenzione di compilazioni gravi come la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).