Ivermectine en Nitazoxanide Combinatietherapie voor COVID-19

geselecteerde medicijnen

Ivermectine heeft een antiparasitaire werking samen met antivirale activiteit tegen een breed scala aan virussen in vitro. Ivermectine werd geïdentificeerd als een remmer van de interactie tussen het humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) integrase-eiwit (IN) en het importine (IMP) α/β1-heterodimeer dat verantwoordelijk is voor de nucleaire import van IN. Sindsdien is bevestigd dat ivermectine de HIV-1-replicatie remt. Belangrijk is dat van ivermectine is aangetoond dat het infectie door RNA-virussen zoals West-Nijlvirus en griep beperkt. Aangenomen wordt dat deze breedspectrumactiviteit het gevolg is van de afhankelijkheid van veel verschillende RNA-virussen van IMPα/β1 tijdens infectie. Evenzo is aangetoond dat ivermectine effectief is tegen het DNA-virus pseudorabiësvirus (PRV), zowel in vitro als in vivo. Ten slotte was ivermectine de focus van een fase III klinische studie in Thailand tegen DENV-infectie, waarin werd waargenomen dat een enkele dagelijkse orale dosis veilig was en resulteerde in een significante verlaging van de serumspiegels van viraal NS1-eiwit, maar geen verandering in viremie of klinisch voordeel werd waargenomen.

De veroorzaker van de huidige COVID-19-pandemie, SARS-CoV-2, is een enkelstrengs positive sense RNA-virus dat nauw verwant is aan het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus (SARS-CoV). Studies naar SARS-CoV-eiwitten hebben een potentiële rol voor IMPα/β1 tijdens infectie onthuld bij signaalafhankelijke nucleocytoplasmatische afsluiting van het SARS-CoV-nucleocapside-eiwit dat de celdeling van de gastheer kan beïnvloeden. Bovendien is aangetoond dat het SARS-CoV-accessoire-eiwit ORF6 de antivirale activiteit van de STAT1-transcriptiefactor tegenwerkt door IMPα/β1 op het ruwe ER/Golgi-membraan te sequestreren.

Alles bij elkaar genomen suggereerden deze rapporten dat de remmende activiteit van ivermectine op nucleair transport effectief kan zijn tegen SARS-CoV-2. Interessant is dat is gepostuleerd dat het door de FDA goedgekeurde medicijn Ivermectine de replicatie van SARS-CoV-2 in vitro remt, terwijl een enkele behandeling binnen 48 uur een ongeveer 5000-voudige vermindering van de virale belasting kon veroorzaken. Ivermectine heeft een gevestigd veiligheidsprofiel voor menselijk gebruik. Recente beoordelingen en meta-analyses geven aan dat een hoge dosis ivermectine een vergelijkbare veiligheid heeft als de standaardbehandeling met een lage dosis, hoewel er onvoldoende bewijs is om conclusies te trekken over het veiligheidsprofiel tijdens de zwangerschap. In klinische setting was Ivermectine de focus van een fase III klinische studie bij patiënten met dengue-virusinfectie in Thailand, waarbij een enkele dagelijkse dosis (200 - 400 µg/kg eenmaal daags gedurende 2 dagen in één arm en 200-400 µg/kg eenmaal daags gedurende 2 dagen in één arm en 200-400 µg/kg kg eenmaal daags gedurende 3 dagen in de andere arm) veilig bevonden, maar geen klinisch voordeel opleverde. In eerder klinisch onderzoek waren één dosis Ivermectine 200 μg/kg of vier doses Ivermectine 200 μg/kg (gegeven op dag 1, 2, 15 en 16) voor de behandeling van niet-gedissemineerde strongyloïdiasis betrokken. De auteur stelde voor dat meerdere doses Ivermectine geen hogere werkzaamheid vertoonden en minder dan een enkele dosis werden getolereerd. Een enkele dosis verdient daarom de voorkeur voor de behandeling van niet-gedissemineerde strongyloïdiasis.

Nitazoxanide is oorspronkelijk ontwikkeld als een antiprotozoaal middel en heeft een breedspectrum antivirale activiteit die in ontwikkeling is voor de behandeling van griep en andere virale luchtweginfecties. Naast zijn antivirale werking remt Nitazoxanide de productie van pro-inflammatoire cytokines TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 en IL-10 in perifere mononucleaire bloedcellen. Nitazoxanide zou de resultaten kunnen verbeteren bij patiënten die zijn geïnfecteerd met MERS-CoV door de overproductie van pro-inflammatoire cytokines, waaronder IL-6, te onderdrukken. Nitazoxanide is in klinische setting getest voor de behandeling van acute ongecompliceerde griep, waarbij de proefpersonen oraal tweemaal daags 600 of 300 mg Nitazoxanide of placebo kregen gedurende vijf dagen en gedurende 28 dagen werden gevolgd. Proefpersonen die Nitazoxanide 600 mg tweemaal daags kregen, ervoeren kortere tijd tot verlichting van de symptomen in vergelijking met proefpersonen die 300 mg Nitazoxanide tweemaal daags kregen, wat op zijn beurt korter was dan placebo.

Volgens de National Health Commission van de Volksrepubliek China is er een gebrek aan effectieve antivirale therapie tegen COVID-19. Bijna alle patiënten die leden aan COVID-19-geassocieerde longontsteking, accepteerden zuurstoftherapie en de WHO adviseerde extracorporale membraanoxygenatie (ECMO) aan patiënten met refractaire hypoxemie. Reddingsbehandeling met herstellend plasma en immunoglobuline G wordt gegeven aan sommige kritieke gevallen, afhankelijk van hun toestand.

De grondgedachte van het gebruik van de combinatie van ivermectine en nitazoxanide voor de behandeling van met COVID-19 geïnfecteerde patiënten is gebaseerd op de antivirale en ontstekingsremmende werking van de geselecteerde geneesmiddelen. Aangezien de twee geneesmiddelen verschillende werkingsmechanismen vertonen, zou het van waarde zijn bij het beheersen van de virale infectie door zich te richten op verschillende plaatsen in de pathofysiologie van de ziekte.

Diagnostische criteria

De virale onderzoeksinstelling in China heeft de voorlopige identificatie van SARS-CoV-2 uitgevoerd door middel van de klassieke postulaten van Koch en het observeren van de morfologie ervan door middel van elektronenmicroscopie. Tot nu toe is de gouden klinische diagnosemethode van COVID-19 de detectie van nucleïnezuur in de neus- en keeluitstrijkjes of andere bemonsteringen van de luchtwegen door middel van real-time PCR en verdere bevestiging door sequencing van de volgende generatie.

Vaak voorkomende bijwerkingen van ivermectine

• Jeuk en huiduitslag
• Zwelling
• Hoofdpijn
• Gewrichtspijn
• Roze oog, ontsteking van de ogen of ongemak
• Duizeligheid en bloeddrukdaling bij het opstaan
• Razendsnelle hartslag
• Veranderingen in leverfunctietesten
• Ernstige bijwerkingen van Ivermectine (meestal met Ivermectine-tabletten)
• Ernstige huidreacties
• Aanvallen
• Opflakkering van astma
• Veranderingen in visie
• Plotselinge daling van de bloeddruk
• Duizeligheid bij het opstaan
• Lever disfunctie
• Bloeden

Geneesmiddelinteracties van Ivermectine

1. Warfarine en coumarine Ivermectine kan de anticoagulerende werking van warfarine en 4-hydroxycoumarine verminderen
2. Albendazol Het metabolisme van albendazol kan worden verhoogd in combinatie met ivermectine
3. doxycycline

Additief farmacodynamisch effect

• Contra-indicatie van Ivermectine
• Abnormale leverfunctietesten
• Allergieën voor Ivermectine
• Bijwerkingen van Nitazoxanide
• De meest voorkomende bijwerkingen zijn GIT zoals misselijkheid en af ​​en toe maagkrampen met milde diarree, verminderde eetlust en braken. Zenuwstelselbijwerkingen zoals hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, tremor en hypesthesie zijn gemeld bij minder dan 1% van de patiënten.

Contra-indicaties van Nitazoxanide

• Er zijn geen gegevens over de uitscheiding van Nitazoxanide in de moedermelk. De fabrikant beveelt aan voorzichtigheid te betrachten bij het toedienen van Nitazoxanide aan vrouwen die borstvoeding geven.

Interacties van Nitazoxanide

• Tizoxanide (de actieve metaboliet van Nitazoxanide) is sterk gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,9%). Daarom is het noodzakelijk om te controleren op bijwerkingen wanneer Nitazoxanide gelijktijdig wordt toegediend met andere geneesmiddelen met een hoge plasma-eiwitbinding en een smalle therapeutische breedte, aangezien competitie om bindingsplaatsen kan optreden (bijv. warfarine).

Waarschuwing

• Nitazoxanide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een significante nier- of leverfunctiestoornis.

Onderzoeksdoelstellingen

De pandemische ziekte COVID-19 is vooral van groot belang in Egypte, waar een grote bevolking leeft. Er is een acute behoefte aan alomvattende, continue en kosteneffectieve gezondheidszorg voor geïnfecteerde mensen. Vroegtijdige detectie en strategieën om de progressie van COVID-19 te voorkomen, zouden een groot verschil maken voor deze patiënten en zouden ook economisch gunstig zijn voor een land met beperkte middelen.

Dit onderzoeksvoorstel werd gebruikt als een praktische strategie om een ​​geschikte medicijncombinatie te bieden voor mogelijke behandeling van met COVID-19 geïnfecteerde patiënten. Deze medicijncombinatie kan de progressie van respiratoire complicaties helpen voorkomen. Dit kan als volgt worden bereikt door middel van verschillende doelen:

1. Screening van verschillende geneesmiddelen die verband houden met verschillende farmacologische klassen, afhankelijk van de mogelijke activiteit ervan tegen het COVID-19-virus.
2. Het bieden van een kosteneffectieve en eenvoudig te implementeren behandelingsstrategie voor geïnfecteerde patiënten en/of patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van respiratoire insufficiëntie.
3. Ten slotte blijft deze klinische strategie een belangrijk doel bij het verbeteren van de Egyptische gezondheidstoestand die mensenlevens kan redden en veel geld kan besparen.

Reikwijdte van het werk

De reikwijdte van het werk zal worden uitgevoerd door

1. Gebruik van een nieuwe medicijncombinatie van Ivermectine en Nitazoxanide voor de behandeling van met COVID-19 geïnfecteerde mensen. Aangezien de twee geneesmiddelen verschillende werkingsmechanismen vertonen, zou het van waarde zijn bij het beheersen van de virale infectie door zich te richten op verschillende plaatsen in de pathofysiologie van de ziekte.
2. Evaluatie van het effect van een nieuwe geneesmiddelencombinatie op de symptomatische behandeling van COVID-19-patiënten volgens de tussentijdse richtlijnen van de WHO (Clinical management of ernstige acute respiratoire infectie (SARI) wanneer de ziekte van COVID-19 wordt vermoed), gepubliceerd op 13 maart 2020.
3. Onderzoek naar de impact van nieuwe medicijncombinaties op de preventie van ernstige compilaties zoals acute respiratory distress syndrome (ARDS).