Terapia combinada de ivermectina e nitazoxanida para COVID-19

Drogas selecionadas

A ivermectina tem efeito antiparasitário juntamente com atividade antiviral contra uma ampla gama de vírus in vitro. A ivermectina foi identificada como um inibidor da interação entre a proteína integrase (IN) do vírus da imunodeficiência humana-1 (HIV-1) e o heterodímero α/β1 importina (IMP) responsável pela importação nuclear da IN. Desde então, foi confirmado que a ivermectina inibe a replicação do HIV-1. É importante ressaltar que a ivermectina demonstrou limitar a infecção por vírus de RNA, como o vírus do Nilo Ocidental e influenza. Acredita-se que essa atividade de amplo espectro seja devida à dependência de muitos vírus de RNA diferentes em IMPα/β1 durante a infecção. A ivermectina também demonstrou ser eficaz contra o vírus DNA da pseudo-raiva (PRV), tanto in vitro quanto in vivo. Por fim, a ivermectina foi o foco de um ensaio clínico de fase III na Tailândia contra infecção por DENV, no qual uma única dose oral diária se mostrou segura e resultou em redução significativa nos níveis séricos da proteína viral NS1, mas sem alteração na viremia ou foi observado benefício clínico.

O agente causador da atual pandemia de COVID-19, SARS-CoV-2, é um vírus de RNA de sentido positivo de cadeia simples que está intimamente relacionado ao coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV). Estudos sobre proteínas SARS-CoV revelaram um papel potencial para IMPα/β1 durante a infecção no fechamento nucleocitoplasmático dependente de sinal da proteína do nucleocapsídeo SARS-CoV que pode afetar a divisão da célula hospedeira. Além disso, foi demonstrado que a proteína acessória SARS-CoV ORF6 antagoniza a atividade antiviral do fator de transcrição STAT1 ao sequestrar IMPα/β1 na membrana rugosa do RE/Golgi.

Tomados em conjunto, esses relatórios sugeriram que a atividade inibidora do transporte nuclear da ivermectina pode ser eficaz contra o SARS-CoV-2. Curiosamente, foi postulado que o medicamento Ivermectina aprovado pela FDA inibe a replicação do SARS-CoV-2 in vitro, enquanto um único tratamento foi capaz de provocar uma redução de aproximadamente 5.000 vezes na carga viral em 48 horas. A ivermectina tem um perfil de segurança estabelecido para uso humano. Revisões e meta-análises recentes indicam que altas doses de Ivermectina têm segurança comparável ao tratamento padrão de baixas doses, embora não haja evidências suficientes para concluir sobre o perfil de segurança na gravidez. No cenário clínico, a Ivermectina foi o foco de um ensaio clínico de fase III em pacientes com infecção viral por dengue na Tailândia, no qual uma dose única diária (200 - 400 µg/kg uma vez ao dia por 2 dias em um braço e 200-400 µg/kg kg uma vez ao dia por 3 dias no outro braço) foi considerado seguro, mas não produziu nenhum benefício clínico. Em estudo clínico anterior, uma dose de Ivermectina 200 μg/kg ou quatro doses de Ivermectina 200 μg/kg (dadas nos dias 1, 2, 15 e 16) para o tratamento de estrongiloidíase não disseminada foram implicadas. O autor propôs que doses múltiplas de Ivermectina não mostraram maior eficácia e foram toleradas menos do que uma dose única. Uma dose única deve, portanto, ser preferida para o tratamento da estrongiloidíase não disseminada.

A nitazoxanida foi originalmente desenvolvida como um agente antiprotozoário e tem uma atividade antiviral de amplo espectro em desenvolvimento para o tratamento de influenza e outras infecções respiratórias virais. Além de sua atividade antiviral, a nitazoxanida inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 e IL-10 em células mononucleares do sangue periférico. A nitazoxanida pode melhorar os resultados em pacientes infectados com MERS-CoV, suprimindo a superprodução de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6. A nitazoxanida foi testada em ambiente clínico para o tratamento de influenza aguda não complicada, onde os indivíduos receberam 600 ou 300 mg de nitazoxanida ou placebo por via oral duas vezes ao dia por cinco dias e foram acompanhados por 28 dias. Indivíduos que receberam Nitazoxanida 600 mg duas vezes ao dia experimentaram tempos mais curtos para alívio dos sintomas em comparação com indivíduos que receberam 300 mg de Nitazoxanida duas vezes ao dia, que por sua vez, foi menor do que o placebo.

De acordo com a Comissão Nacional de Saúde da República Popular da China, falta uma terapia antiviral eficaz contra o COVID-19. Quase todos os pacientes que sofreram de pneumonia associada ao COVID-19 aceitaram a oxigenoterapia e a OMS recomendou a oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) para pacientes com hipoxemia refratária. Tratamento de resgate com plasma convalescente e imunoglobulina G são administrados a alguns casos críticos de acordo com sua condição.

A justificativa do uso da combinação de Ivermectina e Nitazoxanida para o tratamento de pacientes infectados por COVID-19 é baseada na atividade antiviral e anti-inflamatória dos medicamentos selecionados. Uma vez que os dois medicamentos exibem diferentes modos de ação, seria útil conter a infecção viral ao atingir locais diferentes na fisiopatologia da doença.

Critério de diagnóstico

A instituição de pesquisa viral na China realizou a identificação preliminar do SARS-CoV-2 por meio dos postulados clássicos de Koch e observou sua morfologia por meio de microscopia eletrônica. Até agora, o método de diagnóstico clínico de ouro do COVID-19 é a detecção de ácido nucleico na amostragem de swab nasal e da garganta ou outras amostras do trato respiratório por PCR em tempo real e confirmação posterior por sequenciamento de próxima geração.

Efeitos colaterais comuns da ivermectina

• Coceira e erupção cutânea
• Inchaço
• Dor de cabeça
• dor nas articulações
• Olho rosa, inflamação dos olhos ou desconforto
• Tontura e queda da pressão arterial ao se levantar
• Batimento cardíaco acelerado
• Alterações nos testes de função hepática
• Efeitos colaterais graves da Ivermectina (geralmente com comprimidos de Ivermectina)
• Reações cutâneas graves
• convulsões
• surto de asma
• Mudanças na visão
• Queda repentina da pressão arterial
• Tontura ao ficar de pé
• disfunção hepática
• sangramento

Interações medicamentosas da Ivermectina

1. Varfarina e cumarina A ivermectina pode diminuir as atividades anticoagulantes da varfarina e da 4-hidroxicumarina
2. Albendazol O metabolismo do Albendazol pode ser aumentado quando combinado com Ivermectina
3. Doxiciclina

Efeito farmacodinâmico aditivo

• Contraindicação de Ivermectina
• Testes de função hepática anormais
• Alergias à Ivermectina
• Efeitos colaterais da Nitazoxanida
• Os efeitos adversos mais comuns são GIT como náuseas e cólicas estomacais ocasionais com diarreia leve, redução do apetite e vômitos. Efeitos colaterais do sistema nervoso como dor de cabeça, tontura, sonolência, insônia, tremor e hipoestesia foram relatados em menos de 1% dos pacientes.

Contra-indicações de Nitazoxanida

• Não existem dados sobre a excreção de Nitazoxanida no leite humano. O fabricante recomenda cautela ao administrar Nitazoxanida a lactantes.

Interações da Nitazoxanida

• A tizoxanida (o metabolito ativo da Nitazoxanida) liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (> 99,9%). Portanto, é necessário monitorar as reações adversas ao administrar nitazoxanida concomitantemente com outros medicamentos altamente ligados às proteínas plasmáticas com índices terapêuticos estreitos, pois pode ocorrer competição pelos locais de ligação (por exemplo, varfarina).

Aviso

• A nitazoxanida deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência renal e hepática significativa.

Objetivos de pesquisa

A doença pandêmica COVID-19 é particularmente de grande importância no Egito, onde vive uma grande população. Há uma necessidade urgente de prestação de cuidados de saúde abrangentes, contínuos e econômicos para pessoas infectadas. A detecção precoce e as estratégias de prevenção da progressão da COVID-19 fariam uma grande diferença para esses pacientes e também seriam economicamente benéficas para um país com recursos limitados.

Esta proposta de pesquisa foi empregada como uma estratégia prática para fornecer uma combinação de medicamentos adequada para possível tratamento de pacientes infectados com COVID-19. Esta combinação de drogas pode ajudar a prevenir a progressão de complicações respiratórias. Isso pode ser alcançado através de diferentes objetivos, como segue:

1. Triagem de diferentes medicamentos relacionados a diferentes classes farmacológicas, dependendo de sua possível atividade contra o vírus COVID-19.
2. Fornecer estratégia de tratamento econômica e fácil de implementar para pacientes infectados e/ou pacientes com alto risco de desenvolver insuficiência respiratória.
3. Finalmente, esta estratégia clínica continua sendo um objetivo importante na melhoria do estado de saúde egípcio, que pode salvar a vida das pessoas e economizar muito dinheiro.

Escopo do Trabalho

O escopo do trabalho será conduzido por meio de

1. Uso de nova combinação de medicamentos de Ivermectina e Nitazoxanida para tratamento de pessoas infectadas com COVID-19. Uma vez que os dois medicamentos exibem diferentes modos de ação, seria útil conter a infecção viral ao atingir locais diferentes na fisiopatologia da doença.
2. Avaliação do efeito da nova combinação de medicamentos no tratamento sintomático de pacientes com COVID-19 de acordo com a OMS (Manejo clínico de infecção respiratória aguda grave (SARI) quando há suspeita de doença de COVID-19) orientação provisória publicada em 13 de março de 2020.
3. Investigando o impacto da nova combinação de drogas na prevenção de compilações graves, como a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA).