Kombinationstherapie mit Ivermectin und Nitazoxanid für COVID-19

Ausgewählte Medikamente

Ivermectin hat eine antiparasitäre Wirkung zusammen mit einer antiviralen Aktivität gegen ein breites Spektrum von Viren in vitro. Ivermectin wurde als Inhibitor der Wechselwirkung zwischen dem Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1)-Integraseprotein (IN) und dem Importin (IMP) α/β1-Heterodimer, das für den IN-Kernimport verantwortlich ist, identifiziert. Seither wurde bestätigt, dass Ivermectin die HIV-1-Replikation hemmt. Wichtig ist, dass Ivermectin nachweislich die Infektion durch RNA-Viren wie das West-Nil-Virus und Influenza begrenzt. Es wird angenommen, dass diese Breitspektrum-Aktivität darauf zurückzuführen ist, dass sich viele verschiedene RNA-Viren während der Infektion auf IMPα/β1 verlassen. Ivermectin hat sich in ähnlicher Weise sowohl in vitro als auch in vivo als wirksam gegen das DNA-Virus-Pseudorabies-Virus (PRV) erwiesen. Schließlich stand Ivermectin im Mittelpunkt einer klinischen Phase-III-Studie in Thailand gegen eine DENV-Infektion, in der eine einzelne tägliche orale Dosis als sicher beobachtet wurde und zu einer signifikanten Verringerung der Serumspiegel des viralen NS1-Proteins führte, aber zu keiner Änderung der Virämie oder Es wurde ein klinischer Nutzen beobachtet.

Der Erreger der aktuellen COVID-19-Pandemie, SARS-CoV-2, ist ein einzelsträngiges Positiv-Sense-RNA-Virus, das eng mit dem Coronavirus des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS-CoV) verwandt ist. Studien zu SARS-CoV-Proteinen haben eine mögliche Rolle von IMPα/β1 während der Infektion beim signalabhängigen nukleozytoplasmatischen Herunterfahren des SARS-CoV-Nukleokapsidproteins aufgezeigt, das sich auf die Zellteilung des Wirts auswirken kann. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass das akzessorische SARS-CoV-Protein ORF6 die antivirale Aktivität des STAT1-Transkriptionsfaktors antagonisiert, indem es IMPα/β1 auf der rauen ER/Golgi-Membran sequestriert.

Zusammengenommen deuten diese Berichte darauf hin, dass die nukleartransporthemmende Aktivität von Ivermectin gegen SARS-CoV-2 wirksam sein könnte. Interessanterweise wurde postuliert, dass das von der FDA zugelassene Medikament Ivermectin die Replikation von SARS-CoV-2 in vitro hemmt, während eine einzige Behandlung innerhalb von 48 Stunden eine etwa 5000-fache Reduzierung der Viruslast hervorrufen konnte. Ivermectin hat ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung beim Menschen. Jüngste Übersichtsarbeiten und Metaanalysen weisen darauf hin, dass hochdosiertes Ivermectin eine vergleichbare Sicherheit wie die niedrig dosierte Standardbehandlung aufweist, obwohl es nicht genügend Beweise gibt, um Schlussfolgerungen zum Sicherheitsprofil in der Schwangerschaft zu ziehen. Im klinischen Umfeld stand Ivermectin im Mittelpunkt einer klinischen Phase-III-Studie an Patienten mit Dengue-Virusinfektion in Thailand, in der eine tägliche Einzeldosis (200–400 µg/kg einmal täglich für 2 Tage in einem Arm und 200–400 µg/ kg einmal täglich für 3 Tage im anderen Arm) wurde als sicher befunden, brachte aber keinen klinischen Nutzen. In früheren klinischen Studien waren eine Dosis von 200 μg/kg Ivermectin oder vier Dosen von 200 μg/kg Ivermectin (verabreicht an den Tagen 1, 2, 15 und 16) zur Behandlung von nicht disseminierter Strongyloidiasis impliziert. Der Autor schlug vor, dass Mehrfachdosen von Ivermectin keine höhere Wirksamkeit zeigten und weniger als eine Einzeldosis vertragen wurde. Daher sollte zur Behandlung der nicht disseminierten Strongyloidiasis eine Einzeldosis bevorzugt werden.

Nitazoxanid wurde ursprünglich als Antiprotozoenmittel entwickelt und hat eine antivirale Breitbandaktivität, die zur Behandlung von Influenza und anderen viralen Atemwegsinfektionen entwickelt wird. Zusätzlich zu seiner antiviralen Aktivität hemmt Nitazoxanid die Produktion der entzündungsfördernden Zytokine TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 und IL-10 in peripheren mononukleären Blutzellen. Nitazoxanid könnte die Ergebnisse bei mit MERS-CoV infizierten Patienten verbessern, indem es die Überproduktion entzündungsfördernder Zytokine, einschließlich IL-6, unterdrückt. Nitazoxanid wurde im klinischen Umfeld zur Behandlung der akuten unkomplizierten Influenza getestet, wobei die Probanden fünf Tage lang zweimal täglich entweder 600 oder 300 mg Nitazoxanid oder Placebo oral erhielten und 28 Tage lang nachbeobachtet wurden. Patienten, die zweimal täglich 600 mg Nitazoxanid erhielten, erlebten kürzere Zeiten bis zur Linderung der Symptome im Vergleich zu Patienten, die zweimal täglich 300 mg Nitazoxanid erhielten, was wiederum kürzer war als Placebo.

Laut der Nationalen Gesundheitskommission der Volksrepublik China fehlt es an einer wirksamen antiviralen Therapie gegen COVID-19. Nahezu alle Patienten, die an COVID-19-assoziierter Pneumonie litten, akzeptierten eine Sauerstofftherapie, und die WHO empfahl Patienten mit refraktärer Hypoxämie die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO). Notfallbehandlungen mit Rekonvaleszentenplasma und Immunglobulin G werden einigen kritischen Fällen ihrem Zustand entsprechend verabreicht.

Die Begründung für die Anwendung der Kombination aus Ivermectin und Nitazoxanid zur Behandlung von COVID-19-infizierten Patienten basiert auf der antiviralen und entzündungshemmenden Aktivität der ausgewählten Arzneimittel. Da die beiden Medikamente unterschiedliche Wirkungsweisen zeigen, wäre es von Wert, die virale Infektion einzudämmen, indem man auf verschiedene Stellen in der Pathophysiologie der Krankheit abzielt.

Diagnosekriterien

Die Virusforschungseinrichtung in China hat eine vorläufige Identifizierung des SARS-CoV-2 durch die klassischen Postulate von Koch und die Beobachtung seiner Morphologie durch Elektronenmikroskopie durchgeführt. Bisher ist die goldene klinische Diagnosemethode von COVID-19 der Nukleinsäurenachweis in Nasen- und Rachenabstrichen oder anderen Atemwegsproben durch Echtzeit-PCR und weitere Bestätigung durch Sequenzierung der nächsten Generation.

Häufige Nebenwirkungen von Ivermectin

• Juckreiz und Hautausschlag
• Schwellung
• Kopfschmerzen
• Gelenkschmerzen
• Bindehautentzündung, Augenentzündung oder Beschwerden
• Schwindel und Blutdruckabfall beim Aufstehen
• Rasanter Herzschlag
• Veränderungen in Leberfunktionstests
• Schwerwiegende Nebenwirkungen von Ivermectin (im Allgemeinen mit Ivermectin-Tabletten)
• Schwere Hautreaktionen
• Krampfanfälle
• Asthma-Schub
• Veränderungen im Sehen
• Plötzlicher Blutdruckabfall
• Schwindel beim Aufstehen
• Leberfunktionsstörung
• Blutung

Arzneimittelwechselwirkungen von Ivermectin

1. Warfarin und Cumarin Ivermectin kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und 4-Hydroxycumarin verringern
2. Albendazol Der Metabolismus von Albendazol kann durch Kombination mit Ivermectin gesteigert werden
3. Doxycyclin

Additiver pharmakodynamischer Effekt

• Kontraindikation für Ivermectin
• Abnormale Leberfunktionstests
• Allergien gegen Ivermectin
• Nebenwirkungen von Nitazoxanid
• Die häufigsten Nebenwirkungen sind GIT wie Übelkeit und gelegentliche Magenkrämpfe mit leichtem Durchfall, vermindertem Appetit und Erbrechen. Nebenwirkungen auf das Nervensystem wie Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Zittern und Hypästhesie wurden bei weniger als 1 % der Patienten berichtet.

Kontraindikationen von Nitazoxanid

• Es liegen keine Daten zur Ausscheidung von Nitazoxanid in die Muttermilch vor. Der Hersteller empfiehlt, bei der Verabreichung von Nitazoxanid an stillende Frauen Vorsicht walten zu lassen.

Wechselwirkungen von Nitazoxanid

• Tizoxanid (der aktive Metabolit von Nitazoxanid) wird stark an Plasmaproteine ​​gebunden (> 99,9 %). Daher ist es notwendig, auf Nebenwirkungen zu achten, wenn Nitazoxanid gleichzeitig mit anderen stark an Plasmaproteine ​​gebundenen Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite verabreicht wird, da es zu einer Konkurrenz um die Bindungsstellen kommen kann (z. B. Warfarin).

Warnung

• Nitazoxanid sollte bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Forschungsschwerpunkte

Die Pandemie-Krankheit COVID-19 ist besonders in Ägypten von großer Bedeutung, wo eine große Bevölkerungszahl lebt. Es besteht ein akuter Bedarf an umfassender, kontinuierlicher und kostengünstiger Gesundheitsversorgung für infizierte Menschen. Früherkennung und Strategien zur Verhinderung des Fortschreitens von COVID-19 würden für diese Patienten einen großen Unterschied machen und wären auch wirtschaftlich von Vorteil für ein Land mit begrenzten Ressourcen.

Dieser Forschungsvorschlag wurde als praktische Strategie zur Bereitstellung einer geeigneten Arzneimittelkombination für eine mögliche Behandlung von COVID-19-infizierten Patienten eingesetzt. Diese Arzneimittelkombination kann helfen, das Fortschreiten von respiratorischen Komplikationen zu verhindern. Dies kann durch verschiedene Ziele wie folgt erreicht werden:

1. Screening verschiedener Medikamente in Bezug auf verschiedene pharmakologische Klassen in Abhängigkeit von ihrer möglichen Aktivität gegen das COVID-19-Virus.
2. Bereitstellung einer kostengünstigen und einfach umzusetzenden Behandlungsstrategie für infizierte Patienten und/oder Patienten mit hohem Risiko für Atemstillstand.
3. Schließlich bleibt diese klinische Strategie ein wichtiges Ziel bei der Verbesserung des ägyptischen Gesundheitszustands, das Menschenleben retten und viel Geld sparen kann.

Arbeitsumfang

Der Umfang der Arbeiten wird durchgeführt

1. Verwendung einer neuen Arzneimittelkombination aus Ivermectin und Nitazoxanid zur Behandlung von COVID-19-infizierten Personen. Da die beiden Medikamente unterschiedliche Wirkungsweisen zeigen, wäre es von Wert, die virale Infektion einzudämmen, indem man auf verschiedene Stellen in der Pathophysiologie der Krankheit abzielt.
2. Bewertung der Wirkung einer neuen Arzneimittelkombination auf die symptomatische Behandlung von COVID-19-Patienten gemäß den am 13. März 2020 veröffentlichten vorläufigen Leitlinien der WHO (Clinical Management of Severe Acute Respiratory Infection (SARI) when COVID-19 Disease Is Suspected).
3. Untersuchung der Auswirkungen einer neuen Wirkstoffkombination auf die Prävention schwerer Komplikationen wie dem akuten Atemnotsyndrom (ARDS).