Ivermektin och nitazoxanid kombinationsterapi för covid-19

Utvalda droger

Ivermektin har antiparasitisk effekt tillsammans med antiviral aktivitet mot ett brett spektrum av virus in vitro. Ivermektin identifierades som en inhibitor av interaktion mellan humant immunbristvirus-1 (HIV-1) integrasprotein (IN) och importin (IMP) α/β1-heterodimer som är ansvarig för IN-kärnimport. Ivermektin har sedan dess bekräftats hämma HIV-1-replikation. Viktigt är att Ivermectin har visat sig begränsa infektion av RNA-virus som West Nile Virus och influensa. Denna bredspektrumaktivitet tros bero på att många olika RNA-virus är beroende av IMPa/β1 under infektion. Ivermektin har på liknande sätt visat sig vara effektivt mot DNA-viruset pseudorabies virus (PRV) både in vitro och in vivo. Slutligen var Ivermectin i fokus för en klinisk fas III-studie i Thailand mot DENV-infektion, där en enstaka daglig oral dos observerades vara säker och resulterade i en signifikant minskning av serumnivåerna av viralt NS1-protein, men ingen förändring i viremi eller kliniska fördelar observerades.

Orsaken till den nuvarande COVID-19-pandemin, SARS-CoV-2, är ett enkelsträngat positivt sens RNA-virus som är nära besläktat med coronaviruset med allvarligt akut respiratoriskt syndrom (SARS-CoV). Studier på SARS-CoV-proteiner har avslöjat en potentiell roll för IMPα/β1 under infektion i signalberoende nukleocytoplasmatisk avstängning av SARS-CoV-nukleokapsidproteinet som kan påverka värdcellsdelningen. Dessutom har SARS-CoV-tillbehörsproteinet ORF6 visats motverka den antivirala aktiviteten hos STAT1-transkriptionsfaktorn genom att sekvestrera IMPα/β1 på det grova ER/Golgi-membranet.

Sammantaget antydde dessa rapporter att Ivermectins kärntransporthämmande aktivitet kan vara effektiv mot SARS-CoV-2. Intressant nog har det postulerats att det FDA-godkända läkemedlet Ivermectin hämmar replikeringen av SARS-CoV-2 in vitro medan en enda behandling kunde provocera fram ungefär 5000-faldig minskning av virusmängden inom 48 timmar. Ivermectin har en etablerad säkerhetsprofil för human användning. Nya recensioner och metaanalyser indikerar att högdos Ivermectin har jämförbar säkerhet som standard lågdosbehandling, även om det inte finns tillräckligt med bevis för att dra slutsatser om säkerhetsprofilen under graviditet. I klinisk miljö stod Ivermectin i fokus för en klinisk fas III-studie på patienter med denguevirusinfektion i Thailand, där en enstaka daglig dos (200 - 400 µg/kg en gång dagligen i 2 dagar i en arm och 200-400 µg/ kg en gång dagligen i 3 dagar i den andra armen) visade sig vara säker men gav ingen klinisk nytta. I tidigare klinisk studie var en dos av Ivermectin 200 μg/kg eller fyra doser av Ivermectin 200 μg/kg (given dag 1, 2, 15 och 16) för behandling av icke-spridd strongyloidiasis inblandad. Författaren föreslog att flera doser av Ivermectin inte visade högre effekt och tolererades mindre än en enda dos. En engångsdos bör därför föredras för behandling av icke-spridd strongyloidiasis.

Nitazoxanid utvecklades ursprungligen som ett antiprotozomedel och har en bredspektrum antiviral aktivitet som utvecklas för behandling av influensa och andra virusinfektioner i luftvägarna. Utöver sin antivirala aktivitet hämmar Nitazoxanid produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 och IL-10 i perifera mononukleära blodceller. Nitazoxanid kan förbättra resultaten hos patienter infekterade med MERS-CoV genom att undertrycka överproduktion av pro-inflammatoriska cytokiner, inklusive IL-6. Nitazoxanid har testats i klinisk miljö för behandling av akut okomplicerad influensa, där försökspersonerna fick antingen 600 eller 300 mg Nitazoxanid eller placebo oralt två gånger dagligen under fem dagar och följdes i 28 dagar. Försökspersoner som fick Nitazoxanid 600 mg två gånger dagligen upplevde kortare tid till lindring av symtom jämfört med försökspersoner som fick 300 mg Nitazoxanid två gånger dagligen, vilket i sin tur var kortare än placebo.

Enligt Folkrepubliken Kinas nationella hälsokommission saknas effektiv antiviral behandling mot covid-19. Nästan alla patienter som led av covid-19-associerad lunginflammation accepterade syrgasbehandling och WHO rekommenderade extrakorporeal membransyresättning (ECMO) till patienter med refraktär hypoxemi. Räddningsbehandling med konvalescent plasma och immunglobulin G levereras till några kritiska fall beroende på deras tillstånd.

Grunden för användningen av kombinationen av Ivermectin och Nitazoxanid för behandling av covid-19-infekterade patienter är baserad på den antivirala och antiinflammatoriska aktiviteten hos de utvalda läkemedlen. Eftersom de två läkemedlen uppvisar olika verkningssätt, skulle det vara av värde för att begränsa virusinfektionen genom att rikta in sig på olika platser i sjukdomens patofysiologi.

Diagnostiska kriterier

Den virala forskningsinstitutionen i Kina har genomfört en preliminär identifiering av SARS-CoV-2 genom den klassiska Kochs postulat och observerat dess morfologi genom elektronmikroskopi. Hittills är den gyllene kliniska diagnosmetoden för COVID-19 nukleinsyradetektering i näs- och halsprovtagning eller andra luftvägsprovtagningar genom realtids-PCR och ytterligare bekräftelse genom nästa generations sekvensering.

Vanliga biverkningar av Ivermectin

• Klåda och utslag
• Svullnad
• Huvudvärk
• Ledvärk
• Rosa öga, inflammation i ögonen eller obehag
• Yrsel och blodtrycksfall när man står upp
• Racing hjärtslag
• Förändringar i leverfunktionstester
• Allvarliga biverkningar av Ivermectin (Generellt med Ivermectin tabletter)
• Allvarliga hudreaktioner
• Anfall
• Astma blossar upp
• Förändringar i synen
• Plötsligt blodtrycksfall
• Yrsel när man står upp
• Leverdysfunktion
• Blödning

Läkemedelsinteraktioner av Ivermectin

1. Warfarin och kumarin Ivermektin kan minska den antikoagulerande aktiviteten hos warfarin och 4-hydroxikumarin
2. Albendazol Metabolismen av Albendazol kan ökas i kombination med Ivermectin
3. Doxycylin

Additiv farmakodynamisk effekt

• Kontraindikation för Ivermectin
• Onormala leverfunktionstester
• Allergier mot Ivermectin
• Biverkningar av Nitazoxanid
• De vanligaste biverkningarna är GIT som illamående och enstaka magkramper med mild diarré, minskad aptit och kräkningar. Biverkningar från nervsystemet som huvudvärk, yrsel, somnolens, sömnlöshet, tremor och hypestesi har rapporterats hos mindre än 1 % av patienterna.

Kontraindikationer för Nitazoxanid

• Det finns inga data om utsöndring av Nitazoxanid i modersmjölk. Tillverkaren rekommenderar att försiktighet iakttas när Nitazoxanid ges till ammande kvinnor.

Interaktioner av Nitazoxanid

• Tizoxanid (den aktiva metaboliten av Nitazoxanid) är starkt bundet till plasmaprotein (> 99,9%). Därför är det nödvändigt att övervaka för biverkningar när Nitazoxanid administreras samtidigt med andra starkt plasmaproteinbundna läkemedel med snäva terapeutiska index, eftersom konkurrens om bindningsställen kan uppstå (t.ex. warfarin).

Varning

• Nitazoxanid ska användas med försiktighet till patienter med signifikant nedsatt njur- och leverfunktion.

Forskningsmål

Den pandemiska sjukdomen COVID-19 är särskilt av stor betydelse i Egypten där en tung befolkning bor. Det finns ett akut behov av heltäckande, kontinuerlig och kostnadseffektiv sjukvård för infekterade människor. Tidig upptäckt och strategier för att förebygga progression av covid-19 skulle göra stor skillnad för dessa patienter och skulle också vara ekonomiskt fördelaktigt för ett land med begränsade resurser.

Detta forskningsförslag användes som en praktisk strategi för att tillhandahålla en lämplig läkemedelskombination för eventuell behandling av covid-19-infekterade patienter. Denna läkemedelskombination kan hjälpa till att förhindra utvecklingen av respiratoriska komplikationer. Detta kan uppnås genom olika mål enligt följande:

1. Screening av olika läkemedel relaterade till olika farmakologiska klasser beroende på dess möjliga aktivitet mot COVID-19-virus.
2. Tillhandahålla en kostnadseffektiv och enkel att implementera behandlingsstrategi för infekterade patienter och/eller patienter med hög risk att utveckla andningssvikt.
3. Slutligen är denna kliniska strategi fortfarande ett viktigt mål för att förbättra egyptiska hälsotillstånd som kan rädda människors liv och spara mycket pengar.

Omfattningen av arbetet

Arbetets omfattning kommer att bedrivas genom

1. Användning av ny läkemedelskombination av Ivermectin och Nitazoxanide för behandling av covid-19-infekterade personer. Eftersom de två läkemedlen uppvisar olika verkningssätt, skulle det vara av värde för att begränsa virusinfektionen genom att rikta in sig på olika platser i sjukdomens patofysiologi.
2. Utvärdering av effekten av ny läkemedelskombination på symptomatisk behandling av COVID-19-patienter enligt WHO (Clinical Management of Severe acute respiratory infection (SARI) vid misstanke om COVID-19-sjukdom) interimistisk vägledning publicerad den 13 mars 2020.
3. Undersöker effekten av nya läkemedelskombinationer på förebyggande av svåra sammansättningar som akut andnödsyndrom (ARDS).