Ivermektiinin ja nitatsoksanidin yhdistelmähoito COVID-19:lle

Valitut huumeet

Ivermektiinillä on loisia estävä vaikutus sekä antiviraalinen vaikutus monenlaisia ​​viruksia vastaan ​​in vitro. Ivermektiini tunnistettiin ihmisen immuunikatovirus-1:n (HIV-1) integraasiproteiinin (IN) ja IN-tumaan tuonnista vastaavan importiinin (IMP) α/β1-heterodimeerin välisen vuorovaikutuksen estäjäksi. Ivermektiinin on sittemmin osoitettu estävän HIV-1:n replikaatiota. Tärkeää on, että ivermektiinin on osoitettu rajoittavan RNA-virusten, kuten Länsi-Niilin viruksen ja influenssan, aiheuttamaa infektiota. Tämän laajakirjoisen aktiivisuuden uskotaan johtuvan siitä, että monet erilaiset RNA-virukset ovat riippuvaisia ​​IMPa/p1:stä infektion aikana. Ivermektiinin on samalla tavoin osoitettu olevan tehokas DNA-viruksen pseudorabies-virusta (PRV) vastaan ​​sekä in vitro että in vivo. Lopuksi ivermektiini oli Thaimaassa tehdyn DENV-infektion vastaisen vaiheen III kliinisen tutkimuksen painopiste, jossa yhden päivittäisen suun kautta otettavan annoksen havaittiin olevan turvallinen ja se johti merkittävästi viruksen NS1-proteiinin seerumipitoisuuden laskuun, mutta ei muutosta viremiassa tai havaittiin kliinistä hyötyä.

Nykyisen COVID-19-pandemian aiheuttaja SARS-CoV-2 on yksijuosteinen positiivinen RNA-virus, joka on läheistä sukua vakavalle akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirukselle (SARS-CoV). SARS-CoV-proteiineilla tehdyt tutkimukset ovat paljastaneet IMPa/β1:n mahdollisen roolin infektion aikana SARS-CoV-nukleokapsidiproteiinin signaaliriippuvaisessa nukleosytoplasmisessa sulkeutumisessa, mikä voi vaikuttaa isäntäsolun jakautumiseen. Lisäksi SARS-CoV-apuproteiinin ORF6 on osoitettu antagonisoivan STAT1-transkriptiotekijän antiviraalista aktiivisuutta eristämällä IMPa/β1:n karkealle ER/Golgi-kalvolle.

Yhdessä nämä raportit viittaavat siihen, että ivermektiinin ydinkuljetusta estävä aktiivisuus voi olla tehokas SARS-CoV-2:ta vastaan. Mielenkiintoista on, että on oletettu, että FDA:n hyväksymä lääke Ivermektiini estää SARS-CoV-2:n replikaatiota in vitro, kun taas yksi hoito kykeni aiheuttamaan noin 5000-kertaisen viruskuorman vähenemisen 48 tunnissa. Ivermektiinillä on vakiintunut turvallisuusprofiili ihmisille. Viimeaikaiset arviot ja meta-analyysi osoittavat, että suuren annoksen ivermektiinin turvallisuus on verrattavissa tavalliseen pieniannoksiseen hoitoon, vaikkakaan ei ole riittävästi todisteita tehdäkseen päätelmiä turvallisuusprofiilista raskauden aikana. Kliinisissä olosuhteissa ivermektiini oli faasi III kliinisen tutkimuksen painopiste Thaimaassa denguevirusinfektiota sairastavilla potilailla, joissa kerta-annos (200-400 µg/kg kerran päivässä 2 päivän ajan toisessa käsissä ja 200-400 µg/kg kg kerran päivässä 3 päivän ajan toisessa haarassa) todettiin turvalliseksi, mutta ei tuottanut mitään kliinistä hyötyä. Aiemmassa kliinisessä tutkimuksessa yksi ivermektiiniannos 200 µg/kg tai neljä annosta ivermektiiniä 200 µg/kg (annettiin päivinä 1, 2, 15 ja 16) levittämättömän strongyloidiaasin hoitoon. Kirjoittaja ehdotti, että useat ivermektiiniannokset eivät osoittaneet suurempaa tehoa ja että niitä siedettiin vähemmän kuin yksi annos. Siksi kerta-annosta tulisi suosia levittämättömän strongyloidiaasin hoidossa.

Nitatsoksanidi on alun perin kehitetty alkueläinten vastaiseksi aineeksi, ja sillä on laajakirjoinen antiviraalinen vaikutus, jota kehitetään influenssan ja muiden virusperäisten hengitystieinfektioiden hoitoon. Antiviraalisen aktiivisuutensa lisäksi nitatsoksanidi estää tulehdusta edistävien sytokiinien TNFa, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 ja IL-10 tuotantoa perifeerisen veren mononukleaarisoluissa. Nitatsoksanidi voisi parantaa MERS-CoV-tartunnan saaneiden potilaiden tuloksia estämällä tulehdusta edistävien sytokiinien, mukaan lukien IL-6:n, ylituotantoa. Nitatsoksanidia on testattu kliinisissä olosuhteissa akuutin komplisoitumattoman influenssan hoitoon, jolloin koehenkilöt saivat joko 600 tai 300 mg nitatsoksanidia tai lumelääkettä suun kautta kahdesti päivässä viiden päivän ajan ja heitä seurattiin 28 päivän ajan. Koehenkilöt, jotka saivat nitatsoksanidia 600 mg kahdesti vuorokaudessa, kokivat lyhyemmän ajan oireiden lievittymiseen verrattuna koehenkilöihin, jotka saivat 300 mg nitatsoksanidia kahdesti vuorokaudessa, mikä puolestaan ​​oli lyhyempi kuin lumelääke.

Kiinan kansantasavallan kansallisen terveyskomission mukaan COVID-19:ää vastaan ​​ei ole tehokasta antiviraalista hoitoa. Lähes kaikki COVID-19:ään liittyvästä keuhkokuumeesta kärsineet potilaat hyväksyivät happihoidon, ja WHO suositteli kehonulkoista kalvohapetusta (ECMO) potilaille, joilla oli refraktorinen hypoksemia. Pelastushoitoa toipilasplasmalla ja immunoglobuliini G:llä toimitetaan joihinkin kriittisiin tapauksiin tilan mukaan.

Ivermektiinin ja nitatsoksanidin yhdistelmän käytön perusteet COVID-19-tartunnan saaneiden potilaiden hoidossa perustuvat valittujen lääkkeiden antiviraaliseen ja anti-inflammatoriseen aktiivisuuteen. Koska näillä kahdella lääkkeellä on erilaiset vaikutustavat, se olisi arvokasta virusinfektion hillitsemisessä kohdistamalla taudin patofysiologian eri kohtia.

Diagnostiset kriteerit

Kiinalainen virustutkimuslaitos on suorittanut SARS-CoV-2:n alustavan tunnistamisen klassisten Kochin postulaattien avulla ja tarkkaillut sen morfologiaa elektronimikroskopian avulla. Toistaiseksi kultainen COVID-19:n kliininen diagnoosimenetelmä on nukleiinihappojen havaitseminen nenä- ja kurkkunäytteistä tai muista hengitystienäytteistä reaaliaikaisella PCR:llä ja lisävahvistus seuraavan sukupolven sekvensoinnilla.

Ivermektiinin yleiset sivuvaikutukset

• Kutina ja ihottuma
• Turvotus
• Päänsärky
• Nivelkipu
• Vaaleanpunainen silmä, silmätulehdus tai epämukavuus
• Huimaus ja verenpaineen lasku noustessa
• Kilpasydän syke
• Muutokset maksan toimintakokeissa
• Ivermektiinin vakavat sivuvaikutukset (yleensä ivermektiinitablettien kanssa)
• Vaikeat ihoreaktiot
• Kohtaukset
• Astman paheneminen
• Muutokset näkökyvyssä
• Äkillinen verenpaineen lasku
• Huimaus seistessä
• Maksan toimintahäiriö
• Verenvuoto

Ivermektiinin lääkevuorovaikutukset

1. Varfariini ja kumariini Ivermektiini saattaa heikentää varfariinin ja 4-hydroksikumariinin antikoagulanttivaikutuksia
2. Albendatsoli Albendatsolin metabolia voi kiihtyä, kun sitä käytetään yhdessä ivermektiinin kanssa
3. Doksisyliini

Additiivinen farmakodynaaminen vaikutus

• Ivermektiinin vasta-aihe
• Epänormaalit maksan toimintakokeet
• Allergiat ivermektiinille
• Nitatsoksanidin sivuvaikutukset
• Yleisimmät haittavaikutukset ovat GIT pahoinvointi ja satunnaiset vatsakrampit, joihin liittyy lievä ripuli, heikentynyt ruokahalu ja oksentelu. Hermoston sivuvaikutuksia, kuten päänsärkyä, huimausta, uneliaisuutta, unettomuutta, vapinaa ja hypestesiaa, on raportoitu alle 1 %:lla potilaista.

Nitatsoksanidin vasta-aiheet

• Nitatsoksanidin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Valmistaja suosittelee varovaisuutta annettaessa nitatsoksanidia imettäville naisille.

Nitatsoksanidin vuorovaikutukset

• Titsoksanidi (nitatsoksanidin aktiivinen metaboliitti) sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin (> 99,9 %). Siksi on välttämätöntä seurata haittavaikutuksia, kun nitatsoksanidia annetaan samanaikaisesti muiden voimakkaasti plasman proteiineihin sitoutuneiden lääkkeiden kanssa, joilla on kapeat terapeuttiset indeksit, koska kilpailua sitoutumiskohdista voi esiintyä (esim. varfariini).

Varoitus

• Nitatsoksanidia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on merkittävä munuaisten ja maksan vajaatoiminta.

Tutkimustavoitteet

Pandemia COVID-19 on erityisen tärkeä Egyptissä, jossa asuu runsaasti väestöä. Kokonaisvaltaiselle, jatkuvalle ja kustannustehokkaalle tartunnan saaneiden terveydenhuollon toimittamiselle on akuutti tarve. Varhainen havaitseminen ja strategiat COVID-19:n etenemisen ehkäisemiseksi vaikuttaisivat merkittävästi näille potilaille ja olisivat myös taloudellisesti hyödyllisiä resurssirajoitteiselle maalle.

Tätä tutkimusehdotusta käytettiin käytännön strategiana sopivan lääkeyhdistelmän tarjoamiseksi COVID-19-tartunnan saaneiden potilaiden mahdolliseen hoitoon. Tämä lääkeyhdistelmä voi auttaa estämään hengityselinten komplikaatioiden etenemistä. Tämä voidaan saavuttaa eri tavoitteilla seuraavasti:

1. Eri farmakologisiin luokkiin liittyvien erilaisten lääkkeiden seulonta riippuen sen mahdollisesta aktiivisuudesta COVID-19-virusta vastaan.
2. Kustannustehokkaan ja helposti toteutettavan hoitostrategian tarjoaminen tartunnan saaneille potilaille ja/tai potilaille, joilla on suuri riski saada hengitysvajaus.
3. Lopuksi, tämä kliininen strategia on edelleen tärkeä tavoite Egyptin terveydentilan parantamisessa, mikä voi pelastaa ihmisten hengen ja säästää paljon rahaa.

Työn laajuus

Työn laajuus suoritetaan läpi

1. Uuden Ivermektiinin ja Nitatsoksanidin lääkeyhdistelmän käyttö COVID-19-tartunnan saaneiden ihmisten hoitoon. Koska näillä kahdella lääkkeellä on erilaiset vaikutustavat, se olisi arvokasta virusinfektion hillitsemisessä kohdistamalla taudin patofysiologian eri kohtia.
2. Arvio uuden lääkeyhdistelmän vaikutuksesta COVID-19-potilaiden oireenmukaiseen hoitoon 13.3.2020 julkaistun WHO:n (vakavan akuutin hengitystieinfektion (SARI) kliininen hoito, kun COVID-19-tautia epäillään) mukaan.
3. Uuden lääkeyhdistelmän vaikutusten tutkiminen vakavien kompilaatioiden, kuten akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän (ARDS) ehkäisyyn.