Ivermectin og Nitazoxanid kombinationsterapi for COVID-19

Udvalgte lægemidler

Ivermectin har anti-parasitisk virkning sammen med antiviral aktivitet mod en bred vifte af vira in vitro. Ivermectin blev identificeret som en inhibitor af interaktion mellem det humane immundefekt virus-1 (HIV-1) integraseprotein (IN) og importin (IMP) α/β1 heterodimeren, der er ansvarlig for IN nuklear import. Ivermectin er siden blevet bekræftet at hæmme HIV-1 replikation. Det er vigtigt, at Ivermectin har vist sig at begrænse infektion med RNA-vira såsom West Nile Virus og influenza. Denne bredspektrede aktivitet menes at skyldes mange forskellige RNA-viras afhængighed af IMPα/β1 under infektion. Ivermectin har ligeledes vist sig at være effektivt mod DNA-virus pseudorabies virus (PRV) både in vitro og in vivo. Endelig var Ivermectin i fokus for et fase III klinisk forsøg i Thailand mod DENV-infektion, hvor en enkelt daglig oral dosis blev observeret at være sikker og resulterede i en signifikant reduktion i serumniveauer af viralt NS1-protein, men ingen ændring i viræmi eller klinisk fordel blev observeret.

Årsagsagenset til den nuværende COVID-19-pandemi, SARS-CoV-2, er en enkeltstrenget positiv sanse-RNA-virus, der er tæt beslægtet med coronavirus med alvorligt akut respiratorisk syndrom (SARS-CoV). Undersøgelser af SARS-CoV-proteiner har afsløret en potentiel rolle for IMPα/β1 under infektion i signalafhængig nukleocytoplasmatisk lukning af SARS-CoV-nukleocapsidproteinet, der kan påvirke værtscelledeling. Derudover har SARS-CoV-tilbehørsproteinet ORF6 vist sig at antagonisere den antivirale aktivitet af STAT1-transkriptionsfaktoren ved at sekvestrere IMPα/β1 på den ru ER/Golgi-membran.

Tilsammen antydede disse rapporter, at Ivermectins nukleare transporthæmmende aktivitet kan være effektiv mod SARS-CoV-2. Interessant nok er det blevet postuleret, at det FDA-godkendte lægemiddel Ivermectin hæmmer replikationen af ​​SARS-CoV-2 in vitro, hvorimod en enkelt behandling var i stand til at fremkalde ca. 5000 gange reduktion af virusmængden inden for 48 timer. Ivermectin har en etableret sikkerhedsprofil til human brug. Nylige anmeldelser og meta-analyser indikerer, at højdosis Ivermectin har sammenlignelig sikkerhed som standard lavdosisbehandling, selvom der ikke er tilstrækkelig evidens til at konkludere om sikkerhedsprofilen under graviditet. I kliniske omgivelser var Ivermectin fokus for et fase III klinisk forsøg på patienter med dengue viral infektion i Thailand, hvor en enkelt daglig dosis (200 - 400 µg/kg én gang dagligt i 2 dage i en arm og 200-400 µg/ kg én gang dagligt i 3 dage i den anden arm) viste sig at være sikker, men gav ingen klinisk fordel. I tidligere kliniske undersøgelser var en dosis Ivermectin 200 μg/kg eller fire doser Ivermectin 200 μg/kg (givet på dag 1, 2, 15 og 16) til behandling af ikke-dissemineret strongyloidiasis impliceret. Forfatteren foreslog, at flere doser af Ivermectin ikke viste højere effektivitet og blev tolereret mindre end en enkelt dosis. En enkelt dosis bør derfor foretrækkes til behandling af ikke-dissemineret strongyloidiasis.

Nitazoxanid er oprindeligt udviklet som et antiprotozo-middel og har en bredspektret antiviral aktivitet, der er under udvikling til behandling af influenza og andre virale luftvejsinfektioner. Ud over dets antivirale aktivitet hæmmer Nitazoxanid produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 og IL-10 i perifere mononukleære blodceller. Nitazoxanid kunne forbedre resultaterne hos patienter inficeret med MERS-CoV ved at undertrykke overproduktion af pro-inflammatoriske cytokiner, herunder IL-6. Nitazoxanid er blevet testet i kliniske omgivelser til behandling af akut ukompliceret influenza, hvor forsøgspersonerne fik enten 600 eller 300 mg Nitazoxanid eller placebo oralt to gange dagligt i fem dage og blev fulgt i 28 dage. Forsøgspersoner, der fik Nitazoxanid 600 mg to gange dagligt, oplevede kortere tid til lindring af symptomer sammenlignet med forsøgspersoner, der fik 300 mg Nitazoxanid to gange dagligt, hvilket igen var kortere end placebo.

Ifølge Folkerepublikken Kinas nationale sundhedskommission er der mangel på effektiv antiviral behandling mod COVID-19. Næsten alle patienter, der led af COVID-19-associeret lungebetændelse, accepterede iltbehandling, og WHO anbefalede ekstrakorporal membraniltning (ECMO) til patienter med refraktær hypoxæmi. Redningsbehandling med rekonvalescent plasma og immunoglobulin G leveres til nogle kritiske tilfælde afhængigt af deres tilstand.

Begrundelsen for brugen af ​​kombinationen af ​​Ivermectin og Nitazoxanid til behandling af COVID-19-inficerede patienter er baseret på den antivirale og antiinflammatoriske aktivitet af de udvalgte lægemidler. Da de to lægemidler udviser forskellige virkemåder, ville det være værdifuldt til at begrænse den virale infektion ved at målrette mod forskellige steder i sygdommens patofysiologi.

Diagnostiske kriterier

Den virale forskningsinstitution i Kina har foretaget foreløbig identifikation af SARS-CoV-2 gennem de klassiske Kochs postulater og observation af dens morfologi gennem elektronmikroskopi. Indtil videre er den gyldne kliniske diagnosemetode for COVID-19 nukleinsyrepåvisning i næse- og svælgprøvetagning eller andre luftvejsprøver ved real-time PCR og yderligere bekræftelse ved næste generations sekventering.

Almindelige bivirkninger af Ivermectin

• Kløe og udslæt
• Hævelse
• Hovedpine
• Ledsmerter
• Lyserødt øje, betændelse i øjnene eller ubehag
• Svimmelhed og blodtryksfald ved stående stilling
• Racing hjerteslag
• Ændringer i leverfunktionsprøver
• Alvorlige bivirkninger af Ivermectin (Generelt med Ivermectin-tabletter)
• Alvorlige hudreaktioner
• Anfald
• Astma opblussen
• Ændringer i synet
• Pludselig fald i blodtrykket
• Svimmelhed ved stående
• Leverdysfunktion
• Blødende

Lægemiddelinteraktioner af Ivermectin

1. Warfarin og Coumarin Ivermectin kan reducere de antikoagulerende aktiviteter af warfarin og 4-hydroxycoumarin
2. Albendazol Albendazols metabolisme kan øges, når det kombineres med Ivermectin
3. Doxycylin

Additiv farmakodynamisk effekt

• Kontraindikation af Ivermectin
• Unormale leverfunktionsprøver
• Allergi over for Ivermectin
• Bivirkninger af Nitazoxanid
• De mest almindelige bivirkninger er GIT som kvalme og lejlighedsvis mavekramper med mild diarré, nedsat appetit og opkastning. Bivirkninger fra nervesystemet som hovedpine, svimmelhed, somnolens, søvnløshed, tremor og hypestesi er blevet rapporteret hos mindre end 1 % af patienterne.

Kontraindikationer af Nitazoxanid

• Der er ingen data om udskillelse af Nitazoxanid i human mælk. Producenten anbefaler, at der skal udvises forsigtighed, når Nitazoxanid administreres til ammende kvinder.

Interaktioner af Nitazoxanid

• Tizoxanid (den aktive metabolit af Nitazoxanid) er stærkt bundet til plasmaprotein (> 99,9%). Derfor er det nødvendigt at overvåge for bivirkninger, når Nitazoxanid administreres samtidig med andre stærkt plasmaproteinbundne lægemidler med snævre terapeutiske indekser, da konkurrence om bindingssteder kan forekomme (f.eks. warfarin).

Advarsel

• Nitazoxanid bør anvendes med forsigtighed til patienter med signifikant nedsat nyre- og leverfunktion.

Forskningsmål

Den pandemiske sygdom COVID-19 er især af stor betydning i Egypten, hvor der bor en tung befolkning. Der er et akut behov for omfattende, kontinuerlig og omkostningseffektiv levering af sundhedsydelser til inficerede mennesker. Tidlig opdagelse og strategier til forebyggelse af progression af COVID-19 ville gøre en stor forskel for disse patienter og ville også være økonomisk gavnlige for et ressourcebegrænset land.

Dette forskningsforslag blev brugt som en praktisk strategi til at levere en passende lægemiddelkombination til mulig behandling af COVID-19-inficerede patienter. Denne lægemiddelkombination kan hjælpe med at forhindre udviklingen af ​​respiratoriske komplikationer. Dette kan opnås gennem forskellige mål som følger:

1. Screening af forskellige lægemidler relateret til forskellige farmakologiske klasser afhængigt af dets mulige aktivitet mod COVID-19-virus.
2. Tilvejebringelse af omkostningseffektiv og let at implementere behandlingsstrategi til inficerede patienter og/eller patienter med høj risiko for at udvikle respirationssvigt.
3. Endelig er denne kliniske strategi fortsat et vigtigt mål for at forbedre den egyptiske sundhedstilstand, som kan redde menneskers liv og spare mange penge.

Arbejdets omfang

Arbejdets omfang vil blive udført igennem

1. Brug af ny lægemiddelkombination af Ivermectin og Nitazoxanid til behandling af COVID-19-inficerede mennesker. Da de to lægemidler udviser forskellige virkemåder, ville det være værdifuldt til at begrænse den virale infektion ved at målrette mod forskellige steder i sygdommens patofysiologi.
2. Evaluering af effekten af ​​ny lægemiddelkombination på den symptomatiske behandling af COVID-19-patienter i henhold til WHO (Klinisk behandling af alvorlig akut respiratorisk infektion (SARI) ved mistanke om COVID-19-sygdom) midlertidig vejledning offentliggjort den 13. marts 2020.
3. Undersøgelse af virkningen af ​​ny lægemiddelkombination på forebyggelse af alvorlige kompilationer såsom akut respiratorisk distress syndrom (ARDS).