Terapia combinada de ivermectina y nitazoxanida para COVID-19

Medicamentos seleccionados

La ivermectina tiene efecto antiparasitario junto con actividad antiviral contra una amplia gama de virus in vitro. La ivermectina se identificó como un inhibidor de la interacción entre la proteína integrasa (IN) del virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) y el heterodímero α/β1 de importina (IMP) responsable de la importación nuclear de IN. Desde entonces, se ha confirmado que la ivermectina inhibe la replicación del VIH-1. Es importante destacar que se ha demostrado que la ivermectina limita la infección por virus de ARN como el virus del Nilo Occidental y la influenza. Se cree que esta actividad de amplio espectro se debe a la dependencia de muchos virus de ARN diferentes de IMPα/β1 durante la infección. De manera similar, se ha demostrado que la ivermectina es eficaz contra el virus de la pseudorrabia (PRV) del virus del ADN tanto in vitro como in vivo. Finalmente, la ivermectina fue el foco de un ensayo clínico de fase III en Tailandia contra la infección por DENV, en el que se observó que una sola dosis oral diaria era segura y resultó en una reducción significativa en los niveles séricos de proteína viral NS1, pero no hubo cambios en la viremia o se observó beneficio clínico.

El agente causante de la actual pandemia de COVID-19, el SARS-CoV-2, es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo que está estrechamente relacionado con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV). Los estudios sobre las proteínas del SARS-CoV han revelado un papel potencial para IMPα/β1 durante la infección en el cierre nucleocitoplasmático dependiente de la señal de la proteína de la nucleocápside del SARS-CoV que puede afectar la división de la célula huésped. Además, se ha demostrado que la proteína accesoria ORF6 del SARS-CoV antagoniza la actividad antiviral del factor de transcripción STAT1 al secuestrar IMPα/β1 en la membrana ER/Golgi rugosa.

En conjunto, estos informes sugirieron que la actividad inhibidora del transporte nuclear de la ivermectina puede ser eficaz contra el SARS-CoV-2. Curiosamente, se ha postulado que el fármaco ivermectina aprobado por la FDA inhibe la replicación del SARS-CoV-2 in vitro, mientras que un solo tratamiento pudo provocar una reducción de aproximadamente 5000 veces en la carga viral en 48 horas. La ivermectina tiene un perfil de seguridad establecido para uso humano. Revisiones y metanálisis recientes indican que la ivermectina en dosis altas tiene una seguridad comparable a la del tratamiento estándar en dosis bajas, aunque no hay suficiente evidencia para sacar conclusiones sobre el perfil de seguridad en el embarazo. En el entorno clínico, la ivermectina fue el foco de un ensayo clínico de fase III en pacientes con infección viral por dengue en Tailandia, en el que una sola dosis diaria (200 - 400 µg/kg una vez al día durante 2 días en un brazo y 200-400 µg/ kg una vez al día durante 3 días en el otro brazo) resultó ser seguro pero no produjo ningún beneficio clínico. En un estudio clínico anterior, se implicó una dosis de 200 μg/kg de ivermectina o cuatro dosis de 200 μg/kg de ivermectina (administradas los días 1, 2, 15 y 16) para el tratamiento de estrongiloidiasis no diseminada. El autor propuso que las dosis múltiples de ivermectina no mostraron mayor eficacia y se toleraron menos que una sola dosis. Por lo tanto, se debe preferir una dosis única para el tratamiento de la estrongiloidiasis no diseminada.

La nitazoxanida se desarrolló originalmente como un agente antiprotozoario y tiene una actividad antiviral de amplio espectro en desarrollo para el tratamiento de la influenza y otras infecciones respiratorias virales. Además de su actividad antiviral, la nitazoxanida inhibe la producción de citocinas proinflamatorias TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 e IL-10 en células mononucleares de sangre periférica. La nitazoxanida podría mejorar los resultados en pacientes infectados con MERS-CoV al suprimir la sobreproducción de citocinas proinflamatorias, incluida la IL-6. La nitazoxanida se probó en entornos clínicos para el tratamiento de la influenza aguda sin complicaciones, donde los sujetos recibieron 600 o 300 mg de nitazoxanida o placebo por vía oral dos veces al día durante cinco días y fueron seguidos durante 28 días. Los sujetos que recibieron 600 mg de nitazoxanida dos veces al día experimentaron tiempos más breves para el alivio de los síntomas en comparación con los sujetos que recibieron 300 mg de nitazoxanida dos veces al día, que a su vez fue más breve que el placebo.

Según la Comisión Nacional de Salud de la República Popular China, falta una terapia antiviral eficaz contra el COVID-19. Casi todos los pacientes que padecían neumonía asociada a la COVID-19 aceptaron la oxigenoterapia y la OMS recomendó la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) a los pacientes con hipoxemia refractaria. Se entrega tratamiento de rescate con plasma de convaleciente e inmunoglobulina G a algunos casos críticos de acuerdo a su condición.

La justificación del uso de la combinación de ivermectina y nitazoxanida para el tratamiento de pacientes infectados con COVID-19 se basa en la actividad antiviral y antiinflamatoria de los medicamentos seleccionados. Dado que los dos fármacos exhiben diferentes modos de acción, sería valioso contener la infección viral al dirigirse a diferentes sitios en la fisiopatología de la enfermedad.

Criterios de diagnóstico

La institución de investigación viral en China ha realizado una identificación preliminar del SARS-CoV-2 a través de los postulados clásicos de Koch y observando su morfología a través de microscopía electrónica. Hasta ahora, el método de diagnóstico clínico dorado de COVID-19 es la detección de ácido nucleico en el muestreo de frotis nasal y faríngeo u otros muestreos del tracto respiratorio mediante PCR en tiempo real y confirmación adicional mediante secuenciación de próxima generación.

Efectos secundarios comunes de la ivermectina

• picazón y sarpullido
• Hinchazón
• Dolor de cabeza
• Dolor en las articulaciones
• Conjuntivitis, inflamación de los ojos o malestar
• Mareos y descenso de la presión arterial al ponerse de pie
• Latido del corazón acelerado
• Cambios en las pruebas de función hepática
• Efectos secundarios graves de la ivermectina (generalmente con tabletas de ivermectina)
• Reacciones cutáneas graves
• convulsiones
• Brote de asma
• Cambios en la visión
• Caída repentina de la presión arterial
• Mareos al ponerse de pie
• Disfunción hepática
• Sangrado

Interacciones medicamentosas de la ivermectina

1. Warfarina y cumarina La ivermectina puede disminuir las actividades anticoagulantes de la warfarina y la 4-hidroxicumarina
2. Albendazol El metabolismo de Albendazol puede aumentar cuando se combina con Ivermectina
3. doxiciclina

Efecto farmacodinámico aditivo

• Contraindicación de la Ivermectina
• Pruebas de función hepática anormales
• Alergias a la Ivermectina
• Efectos secundarios de la nitazoxanida
• Los efectos adversos más comunes son GIT como náuseas y calambres estomacales ocasionales con diarrea leve, disminución del apetito y vómitos. Se han informado efectos secundarios del sistema nervioso como dolor de cabeza, mareos, somnolencia, insomnio, temblor e hipoestesia en menos del 1% de los pacientes.

Contraindicaciones de la nitazoxanida

• No hay datos sobre la excreción de nitazoxanida en la leche humana. El fabricante recomienda tener precaución al administrar nitazoxanida a mujeres lactantes.

Interacciones de la nitazoxanida

• La tizoxanida (el metabolito activo de la nitazoxanida) se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 99,9 %). Por lo tanto, es necesario monitorear las reacciones adversas cuando se administra nitazoxanida junto con otros medicamentos altamente ligados a proteínas plasmáticas con índices terapéuticos estrechos, ya que puede ocurrir competencia por los sitios de unión (p. ej., warfarina).

Advertencia

• La nitazoxanida debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal y hepática significativa.

Investigar objetivos

La enfermedad pandémica COVID-19 es particularmente de gran importancia en Egipto, donde vive una gran población. Existe una gran necesidad de brindar atención médica integral, continua y rentable a las personas infectadas. La detección temprana y las estrategias para la prevención de la progresión de la COVID-19 marcarían una gran diferencia para estos pacientes y también serían económicamente beneficiosas para un país con recursos limitados.

Esta propuesta de investigación se empleó como una estrategia práctica para proporcionar una combinación de medicamentos adecuada para el posible tratamiento de pacientes infectados con COVID-19. Esta combinación de medicamentos puede ayudar a prevenir la progresión de las complicaciones respiratorias. Esto se puede lograr a través de diferentes objetivos de la siguiente manera:

1. Cribado de diferentes fármacos relacionados con diferentes clases farmacológicas en función de su posible actividad frente al virus COVID-19.
2. Proporcionar una estrategia de tratamiento rentable y fácil de implementar para pacientes infectados y/o pacientes con alto riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria.
3. Finalmente, esta estrategia clínica sigue siendo un objetivo importante para mejorar el estado de salud egipcio que puede salvar la vida de las personas y ahorrar mucho dinero.

Alcance del Trabajo

El alcance del trabajo se llevará a cabo a través de

1. Uso de una nueva combinación de medicamentos de ivermectina y nitazoxanida para el tratamiento de personas infectadas con COVID-19. Dado que los dos fármacos exhiben diferentes modos de acción, sería valioso contener la infección viral al dirigirse a diferentes sitios en la fisiopatología de la enfermedad.
2. Evaluación del efecto de la nueva combinación de medicamentos en el tratamiento sintomático de pacientes con COVID-19 según la guía provisional de la OMS (Manejo clínico de la infección respiratoria aguda grave (IRAG) cuando se sospecha la enfermedad de COVID-19) publicada el 13 de marzo de 2020.
3. Investigar el impacto de la nueva combinación de medicamentos en la prevención de compilaciones graves como el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).