Ivermektin és nitazoxanid kombinációs terápia a COVID-19 kezelésére

Válogatott gyógyszerek

Az ivermektin parazitaellenes hatással rendelkezik, valamint vírusellenes aktivitást mutat számos vírus ellen in vitro. Az ivermektint a humán immundeficiencia vírus-1 (HIV-1) integráz fehérje (IN) és az IN nukleáris behozataláért felelős importin (IMP) α/β1 heterodimer közötti kölcsönhatás inhibitoraként azonosították. Azóta bebizonyosodott, hogy az ivermektin gátolja a HIV-1 replikációját. Fontos, hogy az ivermektinről kimutatták, hogy korlátozza az RNS-vírusok, például a nyugat-nílusi vírus és az influenza által okozott fertőzést. Ez a széles spektrumú aktivitás feltehetően annak köszönhető, hogy a fertőzés során számos különböző RNS-vírus függ az IMPα/β1-től. Az ivermektin hasonlóan hatékonynak bizonyult a DNS-vírus pseudorabies vírusa (PRV) ellen mind in vitro, mind in vivo. Végül az ivermektin állt a DENV-fertőzés elleni thaiföldi III. fázisú klinikai vizsgálat középpontjában, amelyben napi egyszeri orális adag biztonságosnak bizonyult, és a vírus NS1 fehérje szérumszintjének jelentős csökkenését eredményezte, de a virémiában, ill. klinikai előnyt figyeltek meg.

A jelenlegi COVID-19 világjárvány, a SARS-CoV-2 kórokozója egy egyszálú pozitív értelmes RNS-vírus, amely szoros rokonságban áll a súlyos akut légúti szindróma koronavírussal (SARS-CoV). A SARS-CoV fehérjékkel végzett vizsgálatok feltárták az IMPα/β1 potenciális szerepét a fertőzés során a SARS-CoV nukleokapszid fehérje szignálfüggő nukleocitoplazmatikus lezárásában, ami befolyásolhatja a gazdasejt osztódását. Ezenkívül a SARS-CoV járulékos fehérjéről, az ORF6-ról kimutatták, hogy antagonizálja a STAT1 transzkripciós faktor vírusellenes aktivitását azáltal, hogy az IMPα/β1-et a durva ER/Golgi membránon megköti.

Összességében ezek a jelentések arra utalnak, hogy az ivermektin nukleáris transzport gátló hatása hatékony lehet a SARS-CoV-2 ellen. Érdekes módon azt feltételezték, hogy az FDA által jóváhagyott gyógyszer, az ivermektin gátolja a SARS-CoV-2 replikációját in vitro, míg egyetlen kezelés a vírusterhelés körülbelül 5000-szeres csökkenését tudta kiváltani 48 órán belül. Az ivermektin bizonyított biztonságossági profillal rendelkezik emberi használatra. A közelmúltbeli áttekintések és metaanalízisek azt mutatják, hogy a nagy dózisú ivermektin hasonló biztonsággal rendelkezik, mint a szokásos alacsony dózisú kezelés, bár nincs elég bizonyíték ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni a terhesség alatti biztonságossági profilról. Klinikai környezetben az ivermektin állt a III. fázisú klinikai vizsgálat középpontjában Thaiföldön, dengue vírusfertőzésben szenvedő betegeken, ahol napi egyszeri adag (200-400 µg/ttkg naponta egyszer 2 napon keresztül az egyik karban és 200-400 µg/kg). kg naponta egyszer 3 napon keresztül a másik karon) biztonságosnak bizonyult, de nem járt semmilyen klinikai előnnyel. Egy korábbi klinikai vizsgálatban egy adag 200 μg/kg Ivermectin vagy négy 200 μg/kg Ivermectin adag (az 1., 2., 15. és 16. napon) szerepelt a nem disszeminált strongyloidiasis kezelésében. A szerző azt javasolta, hogy az ivermectin többszöri adagja nem mutatott nagyobb hatékonyságot, és egy adagnál kevesebbet tolerált. Ezért a nem disszeminált strongyloidiasis kezelésére az egyszeri adagot kell előnyben részesíteni.

A nitazoxanidet eredetileg protozoaellenes szerként fejlesztették ki, és széles spektrumú vírusellenes hatással rendelkezik, amely fejlesztés alatt áll az influenza és más vírusos légúti fertőzések kezelésére. Vírusellenes aktivitása mellett a nitazoxanid gátolja a gyulladást elősegítő citokinek, a TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 és IL-10 termelődését a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben. A nitazoxanid javíthatja a MERS-CoV-vel fertőzött betegek kimenetelét azáltal, hogy elnyomja a gyulladást elősegítő citokinek, köztük az IL-6 túltermelését. A nitazoxanidot klinikai környezetben tesztelték az akut, szövődménymentes influenza kezelésére, ahol az alanyok 600 vagy 300 mg nitazoxanidot vagy placebót kaptak szájon át naponta kétszer öt napon keresztül, és 28 napon keresztül követték őket. Azoknál az alanyoknál, akik naponta kétszer 600 mg Nitazoxanidet kaptak, a tünetek rövidebb enyhülési idejét tapasztalták, mint azok, akik naponta kétszer 300 mg nitazoxanidot kaptak, ami viszont rövidebb volt, mint a placebó.

A Kínai Népköztársaság Nemzeti Egészségügyi Bizottsága szerint hiányzik a hatékony vírusellenes terápia a COVID-19 ellen. Szinte minden COVID-19-hez kapcsolódó tüdőgyulladásban szenvedő beteg elfogadta az oxigénterápiát, a WHO pedig extracorporalis membrán oxigenizációt (ECMO) javasolt a refrakter hipoxémiában szenvedő betegeknek. Egyes kritikus esetek állapotának megfelelően a lábadozó plazmával és immunglobulin G-vel történő mentőkezelést adják.

Az Ivermectin és Nitazoxanide kombináció COVID-19-fertőzött betegek kezelésére való alkalmazásának indoklása a kiválasztott gyógyszerek vírus- és gyulladáscsökkentő hatásán alapul. Mivel a két gyógyszer eltérő hatásmódot mutat, értékes lenne a vírusfertőzés megfékezésében azáltal, hogy a betegség patofiziológiájának különböző helyeit célozza meg.

Diagnosztikai kritériumok

A kínai víruskutató intézmény elvégezte a SARS-CoV-2 előzetes azonosítását a klasszikus Koch-féle posztulátumok segítségével, és elektronmikroszkóppal figyelte meg morfológiáját. Eddig a COVID-19 arany klinikai diagnosztikai módszere a nukleinsav kimutatása az orr- és torokmintavételből vagy más légúti mintavételből valós idejű PCR-rel, valamint a további megerősítés a következő generációs szekvenálás segítségével.

Az ivermektin gyakori mellékhatásai

• Viszketés és kiütés
• Duzzanat
• Fejfájás
• Ízületi fájdalom
• Rózsaszín szem, szemgyulladás vagy kellemetlen érzés
• Szédülés és vérnyomásesés felálláskor
• Versenyző szívverés
• Változások a májfunkciós tesztekben
• Az ivermektin súlyos mellékhatásai (általában az ivermektin tablettákkal együtt)
• Súlyos bőrreakciók
• Rohamok
• Asztma fellángolása
• Változások a látásban
• Hirtelen vérnyomásesés
• Szédülés felálláskor
• Májműködési zavar
• Vérzés

Az ivermektin gyógyszerkölcsönhatásai

1. Warfarin és Coumarin Az ivermektin csökkentheti a warfarin és a 4-hidroxi-kumarin véralvadásgátló hatását
2. Albendazol Az albendazol metabolizmusa fokozódhat, ha ivermektinnel kombinálják
3. Doxicilin

Additív farmakodinámiás hatás

• Az ivermektin ellenjavallata
• Kóros májfunkciós tesztek
• Ivermectin elleni allergia
• A nitazoxanid mellékhatásai
• A leggyakoribb mellékhatások a gyomor-bél traktus, mint hányinger és alkalmankénti gyomorgörcsök enyhe hasmenéssel, csökkent étvágygal és hányással. Idegrendszeri mellékhatásokat, mint fejfájás, szédülés, aluszékonyság, álmatlanság, remegés és hypesthesia, a betegek kevesebb mint 1%-ánál jelentettek.

A nitazoxanid ellenjavallatai

• Nincsenek adatok a nitazoxanid anyatejbe való kiválasztódásáról. A gyártó azt javasolja, hogy óvatosan kell eljárni, amikor a Nitazoxanide-ot szoptató nőknek adják.

A nitazoxanid kölcsönhatásai

• A tizoxanid (a nitazoxanid aktív metabolitja) erősen kötődik a plazmafehérjékhez (>99,9%). Ezért figyelni kell a mellékhatásokat, ha a nitazoxanidot más, erősen plazmafehérjékhez kötött, szűk terápiás indexű gyógyszerekkel egyidejűleg adják, mivel versenghet a kötődési helyekért (például warfarin).

Figyelem

• A nitazoxanidot óvatosan kell alkalmazni jelentős vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Kutatási célok

A COVID-19 pandémiás betegség különösen nagy jelentőséggel bír Egyiptomban, ahol nagy népesség él. Akut igény van a fertőzöttek átfogó, folyamatos és költséghatékony egészségügyi ellátására. A COVID-19 korai felismerése és előrehaladásának megelőzésére irányuló stratégiák jelentős változást jelentenének ezeknek a betegeknek, és gazdaságilag is előnyösek lennének egy korlátozott erőforrásokkal rendelkező ország számára.

Ezt a kutatási javaslatot gyakorlati stratégiaként használták a megfelelő gyógyszerkombináció biztosítására a COVID-19-fertőzött betegek lehetséges kezelésére. Ez a gyógyszerkombináció segíthet megelőzni a légúti szövődmények előrehaladását. Ez különböző célokkal érhető el az alábbiak szerint:

1. Különböző farmakológiai osztályokhoz kapcsolódó gyógyszerek szűrése a COVID-19 vírus elleni lehetséges aktivitásától függően.
2. Költséghatékony és könnyen megvalósítható kezelési stratégia biztosítása fertőzött és/vagy légzési elégtelenség kialakulásának magas kockázatával rendelkező betegek számára.
3. Végül, ez a klinikai stratégia továbbra is fontos cél az egyiptomi egészségi állapot javításában, amely megmentheti az emberek életét és sok pénzt takaríthat meg.

Munkakör

A munkakör végrehajtása keresztül történik

1. Ivermectin és Nitazoxanide új gyógyszerkombinációjának alkalmazása COVID-19-fertőzött emberek kezelésére. Mivel a két gyógyszer eltérő hatásmódot mutat, értékes lenne a vírusfertőzés megfékezésében azáltal, hogy a betegség patofiziológiájának különböző helyeit célozza meg.
2. Új gyógyszerkombináció hatásának értékelése a COVID-19-betegek tüneti kezelésében a WHO (Súlyos akut légúti fertőzések (SARI) klinikai kezelése COVID-19 betegség gyanúja esetén) 2020. március 13-án közzétett ideiglenes útmutatója szerint.
3. Új gyógyszerkombináció hatásának vizsgálata olyan súlyos kompilációk megelőzésére, mint az akut légzési distressz szindróma (ARDS).