Terapia skojarzona iwermektyną i nitazoksanidem w leczeniu COVID-19

Wybrane leki

Iwermektyna ma działanie przeciwpasożytnicze wraz z aktywnością przeciwwirusową przeciwko szerokiej gamie wirusów in vitro. Iwermektyna została zidentyfikowana jako inhibitor interakcji między białkiem integrazy (IN) ludzkiego wirusa niedoboru odporności-1 (HIV-1) a heterodimerem importyny (IMP) α/β1 odpowiedzialnym za import jądrowy IN. Od tego czasu potwierdzono, że iwermektyna hamuje replikację HIV-1. Co ważne, wykazano, że iwermektyna ogranicza infekcję wirusami RNA, takimi jak wirus Zachodniego Nilu i grypa. Uważa się, że ta aktywność o szerokim spektrum wynika z polegania wielu różnych wirusów RNA na IMPα / β1 podczas infekcji. Podobnie wykazano, że iwermektyna jest skuteczna przeciwko wirusowi DNA wirusa wścieklizny rzekomej (PRV) zarówno in vitro, jak i in vivo. Wreszcie, iwermektyna była przedmiotem badania klinicznego fazy III w Tajlandii przeciwko zakażeniu DENV, w którym zaobserwowano, że pojedyncza doustna dawka dobowa jest bezpieczna i spowodowała znaczne obniżenie poziomu wirusowego białka NS1 w surowicy, ale bez zmian w wiremii lub zaobserwowano korzyść kliniczną.

Czynnik sprawczy obecnej pandemii COVID-19, SARS-CoV-2, to jednoniciowy wirus RNA o pozytywnym sensie, który jest blisko spokrewniony z koronawirusem zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV). Badania nad białkami SARS-CoV ujawniły potencjalną rolę IMPα/β1 podczas infekcji w zależnym od sygnału zamykaniu nukleocytoplazmatycznym białka nukleokapsydu SARS-CoV, które może wpływać na podział komórki gospodarza. Ponadto wykazano, że białko pomocnicze ORF6 SARS-CoV antagonizuje aktywność przeciwwirusową czynnika transkrypcyjnego STAT1 poprzez sekwestrację IMPα/β1 na szorstkiej błonie ER/Golgiego.

Podsumowując, doniesienia te sugerowały, że aktywność Iwermektyny hamująca transport jądrowy może być skuteczna przeciwko SARS-CoV-2. Co ciekawe, postulowano, że zatwierdzony przez FDA lek Iwermektyna hamuje replikację SARS-CoV-2 in vitro, podczas gdy pojedyncza terapia była w stanie wywołać około 5000-krotne zmniejszenie miana wirusa w ciągu 48 godzin. Iwermektyna ma ustalony profil bezpieczeństwa do stosowania u ludzi. Niedawne przeglądy i metaanalizy wskazują, że wysokie dawki iwermektyny mają porównywalne bezpieczeństwo jak standardowa terapia małymi dawkami, chociaż nie ma wystarczających dowodów, aby wyciągnąć wnioski na temat profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. W warunkach klinicznych Iwermektyna była przedmiotem badania klinicznego III fazy z udziałem pacjentów z zakażeniem wirusem dengi w Tajlandii, w którym pojedyncza dawka dobowa (200-400 µg/kg mc. kg raz na dobę przez 3 dni w drugim ramieniu) było bezpieczne, ale nie przyniosło żadnych korzyści klinicznych. W poprzednim badaniu klinicznym powiązano jedną dawkę iwermektyny 200 μg/kg lub cztery dawki iwermektyny 200 μg/kg (podane w dniach 1, 2, 15 i 16) w leczeniu nierozsianej węgorczycy. Autor zaproponował, że wielokrotne dawki iwermektyny nie wykazały większej skuteczności i były tolerowane mniej niż pojedyncza dawka. W związku z tym w leczeniu nierozsianej węgorczycy preferowana jest pojedyncza dawka.

Nitazoksanid został pierwotnie opracowany jako środek przeciwpierwotniaczy i ma szerokie spektrum działania przeciwwirusowego, które jest obecnie rozwijane w leczeniu grypy i innych wirusowych infekcji dróg oddechowych. Nitazoksanid oprócz działania przeciwwirusowego hamuje produkcję cytokin prozapalnych TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 i IL-10 w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. Nitazoksanid może poprawić wyniki u pacjentów zakażonych MERS-CoV poprzez hamowanie nadprodukcji cytokin prozapalnych, w tym IL-6. Nitazoksanid został przetestowany w warunkach klinicznych w leczeniu ostrej niepowikłanej grypy, gdzie pacjenci otrzymywali doustnie 600 lub 300 mg nitazoksanidu lub placebo dwa razy dziennie przez pięć dni i byli obserwowani przez 28 dni. U osób, które otrzymywały nitazoksanid w dawce 600 mg dwa razy na dobę, czas do złagodzenia objawów był krótszy niż u osób otrzymujących 300 mg nitazoksanidu dwa razy na dobę, co z kolei było krótsze niż w przypadku placebo.

Według Narodowej Komisji Zdrowia Chińskiej Republiki Ludowej brakuje skutecznej terapii przeciwwirusowej przeciwko COVID-19. Prawie wszyscy pacjenci, którzy cierpieli na zapalenie płuc związane z COVID-19, zgodzili się na tlenoterapię, a WHO zaleciła pozaustrojowe utlenowanie membranowe (ECMO) pacjentom z oporną na leczenie hipoksemią. Ratunkowe leczenie osoczem rekonwalescencyjnym i immunoglobuliną G jest stosowane w niektórych krytycznych przypadkach w zależności od ich stanu.

Uzasadnieniem zastosowania kombinacji iwermektyny i nitazoksanidu w leczeniu pacjentów zakażonych COVID-19 jest działanie przeciwwirusowe i przeciwzapalne wybranych leków. Ponieważ oba leki wykazują różne sposoby działania, byłoby to cenne w powstrzymywaniu infekcji wirusowej poprzez celowanie w różne miejsca w patofizjologii choroby.

Kryteria diagnostyczne

Wirusowa instytucja badawcza w Chinach przeprowadziła wstępną identyfikację SARS-CoV-2 za pomocą klasycznych postulatów Kocha i obserwowała jego morfologię za pomocą mikroskopii elektronowej. Jak dotąd złotą metodą diagnostyki klinicznej COVID-19 jest wykrywanie kwasu nukleinowego w wymazach z nosa i gardła lub innych próbkach dróg oddechowych za pomocą PCR w czasie rzeczywistym i dalsze potwierdzenie za pomocą sekwencjonowania nowej generacji.

Częste działania niepożądane iwermektyny

• Swędzenie i wysypka
• Obrzęk
• Ból głowy
• Ból stawu
• Zaróżowione oko, zapalenie oczu lub uczucie dyskomfortu
• Zawroty głowy i spadek ciśnienia krwi po wstaniu
• Wyścigowe bicie serca
• Zmiany w testach czynnościowych wątroby
• Poważne skutki uboczne Iwermektyny (ogólnie z tabletkami Iwermektyny)
• Ciężkie reakcje skórne
• drgawki
• Zaostrzenie astmy
• Zmiany w widzeniu
• Nagły spadek ciśnienia krwi
• Zawroty głowy przy wstawaniu
• Dysfunkcja wątroby
• Krwawienie

Interakcje lekowe Iwermektyny

1. Warfaryna i kumaryna Iwermektyna może zmniejszać działanie przeciwzakrzepowe warfaryny i 4-hydroksykumaryny
2. Albendazol Metabolizm albendazolu można zwiększyć w przypadku jednoczesnego stosowania z iwermektyną
3. doksycyklina

Addytywny efekt farmakodynamiczny

• Przeciwwskazania Iwermektyny
• Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
• Alergie na Iwermektynę
• Skutki uboczne Nitazoksanidu
• Najczęstsze działania niepożądane to GIT w postaci nudności i sporadycznych skurczów żołądka z łagodną biegunką, zmniejszonym apetytem i wymiotami. Działania niepożądane ze strony układu nerwowego, takie jak ból głowy, zawroty głowy, senność, bezsenność, drżenie i niedoczulica, zgłaszano u mniej niż 1% pacjentów.

Przeciwwskazania nitazoksanidu

• Brak danych dotyczących przenikania nitazoksanidu do mleka kobiecego. Producent zaleca ostrożność podczas podawania Nitazoksanidu kobietom karmiącym.

Interakcje nitazoksanidu

• Tyzoksanid (aktywny metabolit nitazoksanidu) w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 99,9%). Dlatego konieczne jest monitorowanie działań niepożądanych podczas jednoczesnego podawania nitazoksanidu z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ może wystąpić rywalizacja o miejsca wiązania (np. warfaryna).

Ostrzeżenie

• Nitazoksanid należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek i wątroby.

Cele badań

Pandemia choroby COVID-19 ma szczególne znaczenie w Egipcie, gdzie żyje liczna populacja. Istnieje pilna potrzeba kompleksowej, ciągłej i opłacalnej opieki zdrowotnej dla zakażonych osób. Wczesne wykrywanie i strategie zapobiegania postępowi COVID-19 miałyby duże znaczenie dla tych pacjentów, a także byłyby korzystne ekonomicznie dla kraju o ograniczonych zasobach.

Ta propozycja badań została wykorzystana jako praktyczna strategia dostarczania odpowiedniej kombinacji leków do ewentualnego leczenia pacjentów zakażonych COVID-19. Ta kombinacja leków może pomóc w zapobieganiu postępowi powikłań oddechowych. Można to osiągnąć poprzez różne cele, takie jak:

1. Badania przesiewowe różnych leków należących do różnych klas farmakologicznych w zależności od możliwej aktywności przeciwko wirusowi COVID-19.
2. Zapewnienie efektywnej kosztowo i łatwej do wdrożenia strategii leczenia zakażonych pacjentów i/lub pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju niewydolności oddechowej.
3. Wreszcie, ta strategia kliniczna pozostaje ważnym celem w poprawie stanu zdrowia Egiptu, który może uratować życie ludzi i zaoszczędzić dużo pieniędzy.

Zakres prac

Zakres prac będzie prowadzony wg

1. Zastosowanie nowej kombinacji leków Iwermektyny i Nitazoksanidu w leczeniu osób zakażonych COVID-19. Ponieważ oba leki wykazują różne sposoby działania, byłoby to cenne w powstrzymywaniu infekcji wirusowej poprzez celowanie w różne miejsca w patofizjologii choroby.
2. Ocena wpływu nowej kombinacji leków na leczenie objawowe pacjentów z COVID-19 zgodnie z tymczasowymi wytycznymi WHO (Kliniczne postępowanie w ciężkiej ostrej infekcji dróg oddechowych (SARI), gdy podejrzewa się chorobę COVID-19) opublikowanymi 13 marca 2020 r.
3. Badanie wpływu nowej kombinacji leków na zapobieganie ciężkim powikłaniom, takim jak zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS).