Kombinovaná terapie ivermektinem a nitazoxanidem pro COVID-19

Vybrané léky

Ivermektin má antiparazitární účinek spolu s antivirovou aktivitou proti široké škále virů in vitro. Ivermektin byl identifikován jako inhibitor interakce mezi virem lidské imunodeficience-1 (HIV-1) integrázovým proteinem (IN) a importinovým (IMP) α/β1 heterodimerem odpovědným za IN nukleární import. Od té doby bylo potvrzeno, že ivermektin inhibuje replikaci HIV-1. Důležité je, že bylo prokázáno, že ivermectin omezuje infekci RNA viry, jako je virus západonilské horečky a chřipka. Předpokládá se, že tato širokospektrá aktivita je způsobena tím, že mnoho různých RNA virů spoléhá na IMPa/p1 během infekce. Podobně se ukázalo, že ivermektin je účinný proti viru DNA viru pseudovztekliny (PRV) in vitro i in vivo. A konečně, Ivermectin byl středem zájmu klinické studie fáze III v Thajsku proti infekci DENV, ve které byla jediná denní perorální dávka pozorována jako bezpečná a vedla k významnému snížení sérových hladin virového proteinu NS1, ale nedošlo ke změně virémie nebo byl pozorován klinický přínos.

Původcem současné pandemie COVID-19, SARS-CoV-2, je jednovláknový pozitivní RNA virus, který úzce souvisí s koronavirem těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV). Studie proteinů SARS-CoV odhalily potenciální roli IMPα/β1 během infekce v signálově závislém nukleocytoplazmatickém uzavření nukleokapsidového proteinu SARS-CoV, které může ovlivnit dělení hostitelské buňky. Kromě toho se ukázalo, že SARS-CoV doplňkový protein ORF6 antagonizuje antivirovou aktivitu transkripčního faktoru STAT1 sekvestrací IMPα/β1 na drsné ER/Golgi membráně.

Celkově tyto zprávy naznačovaly, že inhibiční aktivita ivermectinu na jaderný transport může být účinná proti SARS-CoV-2. Je zajímavé, že se předpokládá, že lék Ivermectin schválený FDA inhibuje replikaci SARS-CoV-2 in vitro, zatímco jediná léčba byla schopna vyvolat přibližně 5000násobné snížení virové zátěže během 48 hodin. Ivermectin má stanovený bezpečnostní profil pro použití u lidí. Nedávné přehledy a metaanalýzy naznačují, že vysoká dávka Ivermectinu má srovnatelnou bezpečnost jako standardní léčba nízkými dávkami, i když není dostatek důkazů pro vyvození závěru o bezpečnostním profilu v těhotenství. V klinickém prostředí byl Ivermectin zaměřen na klinickou studii fáze III u pacientů s virovou infekcí dengue v Thajsku, ve které byla podávána jedna denní dávka (200-400 µg/kg jednou denně po dobu 2 dnů v jedné paži a 200-400 µg/ kg jednou denně po dobu 3 dnů v druhé větvi) bylo shledáno jako bezpečné, ale nepřineslo žádný klinický přínos. V předchozí klinické studii byla zahrnuta jedna dávka Ivermectinu 200 μg/kg nebo čtyři dávky Ivermectinu 200 μg/kg (podané 1., 2., 15. a 16. den) pro léčbu nediseminované strongyloidózy. Autor navrhl, že vícenásobné dávky Ivermectinu nevykazovaly vyšší účinnost a byly tolerovány méně než jedna dávka. Jednorázová dávka by proto měla být preferována pro léčbu nediseminované strongyloidózy.

Nitazoxanid je původně vyvinut jako antiprotozoální činidlo a má širokospektrální antivirovou aktivitu, která prochází vývojem pro léčbu chřipky a jiných virových respiračních infekcí. Kromě své antivirové aktivity nitazoxanid inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 a IL-10 v mononukleárních buňkách periferní krve. Nitazoxanid by mohl zlepšit výsledky u pacientů infikovaných MERS-CoV potlačením nadprodukce prozánětlivých cytokinů, včetně IL-6. Nitazoxanid byl testován v klinickém prostředí pro léčbu akutní nekomplikované chřipky, kde subjekty dostávaly buď 600 nebo 300 mg nitazoxanidu nebo placebo perorálně dvakrát denně po dobu pěti dnů a byly sledovány po dobu 28 dnů. U jedinců, kteří dostávali nitazoxanid 600 mg dvakrát denně, došlo ke kratší době do zmírnění příznaků ve srovnání s jedinci, kteří dostávali 300 mg nitazoxanidu dvakrát denně, což bylo naopak kratší než u placeba.

Podle Národní zdravotní komise Čínské lidové republiky chybí účinná antivirová terapie proti COVID-19. Téměř všichni pacienti, kteří trpěli pneumonií spojenou s COVID-19, přijali kyslíkovou terapii a WHO doporučila mimotělní membránovou oxygenaci (ECMO) pacientům s refrakterní hypoxémií. Záchranná léčba rekonvalescentní plazmou a imunoglobulinem G je dodávána u některých kritických případů podle jejich stavu.

Zdůvodnění použití kombinace Ivermectin a Nitazoxanid k léčbě pacientů infikovaných COVID-19 je založeno na antivirové a protizánětlivé aktivitě vybraných léků. Vzhledem k tomu, že tato dvě léčiva vykazují různé způsoby účinku, bylo by užitečné potlačit virovou infekci prostřednictvím zacílení na různá místa v patofyziologii onemocnění.

Diagnostická kritéria

Instituce pro výzkum virů v Číně provedla předběžnou identifikaci SARS-CoV-2 prostřednictvím klasických Kochových postulátů a pozorováním jeho morfologie pomocí elektronové mikroskopie. Dosud zlatou metodou klinické diagnostiky COVID-19 je detekce nukleových kyselin ve výtěru z nosu a krku nebo z jiných vzorků dýchacích cest pomocí PCR v reálném čase a další potvrzení sekvenováním nové generace.

Časté vedlejší účinky Ivermectinu

• Svědění a vyrážka
• Otok
• Bolest hlavy
• Bolest kloubů
• Růžové oko, zánět očí nebo nepříjemné pocity
• Závratě a pokles krevního tlaku při postavení
• Závodní tlukot srdce
• Změny jaterních funkčních testů
• Závažné vedlejší účinky Ivermectinu (obecně u tablet Ivermectinu)
• Závažné kožní reakce
• Záchvaty
• Vzplanutí astmatu
• Změny vidění
• Náhlý pokles krevního tlaku
• Závratě při postavení
• Jaterní dysfunkce
• Krvácející

Lékové interakce Ivermectinu

1. Warfarin a kumarin Ivermektin může snížit antikoagulační aktivitu warfarinu a 4-hydroxykumarinu
2. Albendazol Metabolismus albendazolu může být zvýšen při kombinaci s ivermectinem
3. Doxycylin

Aditivní farmakodynamický účinek

• Kontraindikace Ivermectinu
• Abnormální jaterní testy
• Alergie na Ivermectin
• Nežádoucí účinky Nitazoxanidu
• Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou GIT jako nauzea a občasné žaludeční křeče s mírným průjmem, snížená chuť k jídlu a zvracení. Nežádoucí účinky na nervový systém jako bolest hlavy, závratě, somnolence, nespavost, třes a hypestezie byly hlášeny u méně než 1 % pacientů.

Kontraindikace Nitazoxanidu

• Neexistují žádné údaje o vylučování nitazoxanidu do lidského mléka. Výrobce doporučuje opatrnost při podávání Nitazoxanidu kojícím ženám.

Interakce nitazoxanidu

• Tizoxanid (aktivní metabolit nitazoxanidu) se silně váže na plazmatické bílkoviny (> 99,9 %). Proto je nutné sledovat nežádoucí účinky při současném podávání nitazoxanidu s jinými léky vysoce vázanými na plazmatické proteiny s úzkými terapeutickými indexy, protože může dojít ke kompetici o vazebná místa (např. warfarin).

Varování

• Nitazoxanid by měl být používán s opatrností u pacientů s významným poškozením ledvin a jater.

Cíle výzkumu

Pandemická nemoc COVID-19 je obzvláště důležitá v Egyptě, kde žije velká populace. Existuje akutní potřeba komplexního, nepřetržitého a nákladově efektivního poskytování zdravotní péče pro infikované lidi. Včasná detekce a strategie prevence progrese COVID-19 by pro tyto pacienty znamenalo zásadní změnu a byla by také ekonomicky přínosná pro zemi s omezenými zdroji.

Tento výzkumný návrh byl využit jako praktická strategie pro poskytnutí vhodné lékové kombinace pro možnou léčbu pacientů infikovaných COVID-19. Tato kombinace léků může pomoci zabránit progresi respiračních komplikací. Toho lze dosáhnout prostřednictvím různých cílů takto:

1. Screening různých léků souvisejících s různými farmakologickými třídami v závislosti na jejich možné aktivitě proti viru COVID-19.
2. Poskytování nákladově efektivní a snadno implementovatelné léčebné strategie pro infikované pacienty a/nebo pacienty s vysokým rizikem rozvoje respiračního selhání.
3. Konečně tato klinická strategie zůstává důležitým cílem při zlepšování egyptského zdravotního stavu, který může lidem zachránit život a ušetřit spoustu peněz.

Rozsah práce

Rozsah prací bude proveden prostřednictvím

1. Použití nové lékové kombinace Ivermectin a Nitazoxanid k léčbě lidí infikovaných COVID-19. Vzhledem k tomu, že tato dvě léčiva vykazují různé způsoby účinku, bylo by užitečné potlačit virovou infekci prostřednictvím zacílení na různá místa v patofyziologii onemocnění.
2. Hodnocení účinku nové lékové kombinace na symptomatickou léčbu pacientů s COVID-19 podle prozatímního návodu WHO (Klinická léčba závažné akutní respirační infekce (SARI) při podezření na onemocnění COVID-19) zveřejněného 13. března 2020.
3. Zkoumání dopadu nové kombinace léků na prevenci závažných kompilací, jako je syndrom akutní respirační tísně (ARDS).