Комбинированная терапия ивермектином и нитазоксанидом при COVID-19

Выбранные препараты

Ивермектин обладает противопаразитарным действием наряду с противовирусной активностью в отношении широкого спектра вирусов in vitro. Ивермектин был идентифицирован как ингибитор взаимодействия между интегразным белком (IN) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1) и гетеродимером импортина (IMP) α/β1, ответственным за ядерный импорт IN. С тех пор было подтверждено, что ивермектин ингибирует репликацию ВИЧ-1. Важно отметить, что было показано, что ивермектин ограничивает инфекцию РНК-содержащими вирусами, такими как вирус Западного Нила и грипп. Считается, что эта активность широкого спектра обусловлена ​​зависимостью многих различных РНК-вирусов от IMPα/β1 во время инфекции. Аналогичным образом было показано, что ивермектин эффективен против ДНК-вируса псевдобешенства (PRV) как in vitro, так и in vivo. Наконец, ивермектин был в центре внимания фазы III клинических испытаний в Таиланде против инфекции DENV, в которых однократная пероральная доза была признана безопасной и приводила к значительному снижению уровня вирусного белка NS1 в сыворотке, но не изменялась виремия или наблюдалась клиническая польза.

Возбудитель нынешней пандемии COVID-19, SARS-CoV-2, представляет собой одноцепочечный вирус с положительной смысловой РНК, который тесно связан с коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV). Исследования белков SARS-CoV выявили потенциальную роль IMPα/β1 во время инфекции в зависимом от сигнала ядерно-цитоплазматическом закрытии нуклеокапсидного белка SARS-CoV, которое может влиять на деление клетки-хозяина. Кроме того, было показано, что вспомогательный белок SARS-CoV ORF6 противодействует противовирусной активности фактора транскрипции STAT1, изолируя IMPα/β1 на шероховатой мембране ER/Гольджи.

В совокупности эти сообщения свидетельствуют о том, что ингибирующая активность ивермектина в ядерном транспорте может быть эффективной против SARS-CoV-2. Интересно, что было постулировано, что одобренный FDA препарат ивермектин ингибирует репликацию SARS-CoV-2 in vitro, в то время как однократное лечение может вызвать примерно 5000-кратное снижение вирусной нагрузки в течение 48 часов. Ивермектин имеет установленный профиль безопасности для использования человеком. Недавние обзоры и метаанализ показывают, что ивермектин в высоких дозах имеет сравнимую безопасность со стандартным лечением низкими дозами, хотя нет достаточных доказательств, чтобы сделать вывод о профиле безопасности при беременности. В клинических условиях ивермектин был в центре внимания клинических испытаний фазы III у пациентов с вирусной инфекцией денге в Таиланде, в которых однократная суточная доза (200–400 мкг/кг один раз в день в течение 2 дней в одной руке и 200–400 мкг/ кг один раз в день в течение 3 дней в другой группе) был признан безопасным, но не давал клинической пользы. В предыдущем клиническом исследовании была задействована одна доза ивермектина 200 мкг/кг или четыре дозы ивермектина 200 мкг/кг (введенные в дни 1, 2, 15 и 16) для лечения недиссеминированного стронгилоидоза. Автор предположил, что многократные дозы ивермектина не показали более высокой эффективности и переносились хуже, чем однократная доза. Поэтому для лечения недиссеминированного стронгилоидоза предпочтительнее однократная доза.

Нитазоксанид изначально разрабатывался как противопротозойный агент и обладает широким спектром противовирусной активности, в настоящее время разрабатывается для лечения гриппа и других вирусных респираторных инфекций. В дополнение к своей противовирусной активности нитазоксанид ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 и IL-10 в мононуклеарных клетках периферической крови. Нитазоксанид может улучшить исходы у пациентов, инфицированных БВРС-КоВ, путем подавления перепроизводства провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6. Нитазоксанид был протестирован в клинических условиях для лечения острого неосложненного гриппа, когда субъекты получали 600 или 300 мг нитазоксанида или плацебо перорально два раза в день в течение пяти дней и наблюдались в течение 28 дней. У субъектов, получавших нитазоксанид в дозе 600 мг два раза в день, время до облегчения симптомов было короче по сравнению с субъектами, получавшими нитазоксанид в дозе 300 мг два раза в день, что, в свою очередь, было короче, чем у плацебо.

По данным Национальной комиссии здравоохранения КНР, эффективной противовирусной терапии против COVID-19 не хватает. Почти все пациенты с пневмонией, вызванной COVID-19, принимали оксигенотерапию, а ВОЗ рекомендовала экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО) пациентам с рефрактерной гипоксемией. Некоторым критическим случаям в зависимости от их состояния проводится неотложная терапия реконвалесцентной плазмой и иммуноглобулином G.

Обоснование применения комбинации ивермектина и нитазоксанида для лечения пациентов, инфицированных COVID-19, основано на противовирусной и противовоспалительной активности выбранных препаратов. Поскольку эти два препарата проявляют разные способы действия, это может быть полезно для сдерживания вирусной инфекции путем нацеливания на разные участки патофизиологии заболевания.

Диагностические критерии

Научно-исследовательский институт вирусов в Китае провел предварительную идентификацию SARS-CoV-2 с помощью классических постулатов Коха и наблюдение за его морфологией с помощью электронной микроскопии. На сегодняшний день золотым методом клинической диагностики COVID-19 является обнаружение нуклеиновых кислот в образцах мазков из носа и горла или других образцов дыхательных путей с помощью ПЦР в реальном времени и дальнейшее подтверждение с помощью секвенирования следующего поколения.

Общие побочные эффекты ивермектина

• Зуд и сыпь
• Припухлость
• Головная боль
• Боль в суставах
• Розовый глаз, воспаление глаз или дискомфорт
• Головокружение и падение артериального давления при стоянии
• Скачкообразное сердцебиение
• Изменения функциональных проб печени
• Серьезные побочные эффекты ивермектина (обычно при приеме таблеток ивермектина)
• Тяжелые кожные реакции
• Судороги
• обострение астмы
• Изменения зрения
• Внезапное падение артериального давления
• Головокружение при стоянии
• Дисфункция печени
• кровотечение

Лекарственные взаимодействия ивермектина

1. Варфарин и кумарин Ивермектин может снижать антикоагулянтную активность варфарина и 4-гидроксикумарина.
2. Альбендазол Метаболизм альбендазола может усиливаться при сочетании с ивермектином.
3. Доксицилин

Аддитивный фармакодинамический эффект

• Противопоказания к Ивермектину
• Аномальные функциональные пробы печени
• Аллергия на ивермектин
• Побочные эффекты нитазоксанида
• Наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные расстройства в виде тошноты и случайных спазмов желудка с легкой диареей, снижением аппетита и рвотой. Побочные эффекты со стороны нервной системы, такие как головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, тремор и гипестезия, были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов.

Противопоказания нитазоксанида

• Нет данных об экскреции нитазоксанида в грудное молоко. Производитель рекомендует соблюдать осторожность при назначении нитазоксанида кормящим женщинам.

Взаимодействия нитазоксанида

• Тизоксанид (активный метаболит нитазоксанида) в высокой степени связывается с белками плазмы (> 99,9%). Поэтому необходимо следить за побочными реакциями при одновременном назначении нитазоксанида с другими препаратами, сильно связывающимися с белками плазмы, с узкими терапевтическими индексами, поскольку может возникать конкуренция за сайты связывания (например, варфарин).

Предупреждение

• Нитазоксанид следует применять с осторожностью у пациентов с выраженной почечной и печеночной недостаточностью.

Научно-исследовательские цели

Пандемия COVID-19 особенно важна для Египта, где проживает большая часть населения. Существует острая потребность во всестороннем, непрерывном и экономически эффективном оказании медицинской помощи инфицированным людям. Раннее выявление и стратегии предотвращения прогрессирования COVID-19 будут иметь большое значение для этих пациентов, а также будут экономически выгодны для страны с ограниченными ресурсами.

Это исследовательское предложение было использовано в качестве практической стратегии для обеспечения подходящей комбинации лекарств для возможного лечения пациентов, инфицированных COVID-19. Эта комбинация препаратов может помочь предотвратить прогрессирование респираторных осложнений. Это может быть достигнуто с помощью различных целей следующим образом:

1. Скрининг различных препаратов, относящихся к разным фармакологическим классам, в зависимости от их возможной активности против вируса COVID-19.
2. Предоставление экономически эффективной и простой в реализации стратегии лечения инфицированных пациентов и/или пациентов с высоким риском развития дыхательной недостаточности.
3. Наконец, эта клиническая стратегия остается важной целью улучшения состояния здоровья египтян, что может спасти жизнь людей и сэкономить много денег.

Объем работ

Объем работ будет осуществляться через

1. Использование новой комбинации препаратов ивермектина и нитазоксанида для лечения людей, инфицированных COVID-19. Поскольку эти два препарата проявляют разные способы действия, это может быть полезно для сдерживания вирусной инфекции путем нацеливания на разные участки патофизиологии заболевания.
2. Оценка влияния новой комбинации препаратов на симптоматическое лечение пациентов с COVID-19 в соответствии с временным руководством ВОЗ (Клиническое ведение тяжелой острой респираторной инфекции (ТОРИ) при подозрении на заболевание COVID-19), опубликованным 13 марта 2020 г.
3. Изучение влияния новой комбинации лекарств на предотвращение тяжелых компиляций, таких как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС).