Ivermectin og Nitazoxanide Kombinasjonsterapi for COVID-19

Utvalgte stoffer

Ivermectin har anti-parasittisk effekt sammen med antiviral aktivitet mot et bredt spekter av virus in vitro. Ivermectin ble identifisert som en hemmer av interaksjon mellom humant immunsviktvirus-1 (HIV-1) integraseprotein (IN) og importin (IMP) α/β1-heterodimer som er ansvarlig for IN kjernefysisk import. Ivermectin har siden blitt bekreftet å hemme HIV-1-replikasjon. Det er viktig at Ivermectin har vist seg å begrense infeksjon med RNA-virus som West Nile Virus og influensa. Denne bredspektrede aktiviteten antas å skyldes at mange forskjellige RNA-virus er avhengige av IMPα/β1 under infeksjon. Ivermectin har på samme måte vist seg å være effektivt mot DNA-viruset pseudorabies virus (PRV) både in vitro og in vivo. Til slutt var Ivermectin fokus for en fase III klinisk studie i Thailand mot DENV-infeksjon, der en enkelt daglig oral dose ble observert å være trygg og resulterte i en betydelig reduksjon i serumnivåer av viralt NS1-protein, men ingen endring i viremi eller klinisk fordel ble observert.

Årsaken til den nåværende COVID-19-pandemien, SARS-CoV-2, er et enkeltstrenget positiv sanse-RNA-virus som er nært beslektet med koronaviruset med alvorlig akutt respiratorisk syndrom (SARS-CoV). Studier på SARS-CoV-proteiner har avslørt en potensiell rolle for IMPα/β1 under infeksjon i signalavhengig nukleocytoplasmatisk lukking av SARS-CoV-nukleokapsidproteinet som kan påvirke vertscelledeling. I tillegg har SARS-CoV-tilbehørsproteinet ORF6 vist seg å antagonisere den antivirale aktiviteten til STAT1-transkripsjonsfaktoren ved å sekvestrere IMPα/β1 på den grove ER/Golgi-membranen.

Til sammen antydet disse rapportene at Ivermectins kjernefysiske transporthemmende aktivitet kan være effektiv mot SARS-CoV-2. Interessant nok har det blitt postulert at det FDA-godkjente legemidlet Ivermectin hemmer replikasjonen av SARS-CoV-2 in vitro, mens en enkelt behandling var i stand til å provosere omtrent 5000 ganger reduksjon i virusmengden innen 48 timer. Ivermectin har en etablert sikkerhetsprofil for menneskelig bruk. Nylige anmeldelser og meta-analyser indikerer at høydose Ivermectin har sammenlignbar sikkerhet som standard lavdosebehandling, selv om det ikke er nok bevis til å konkludere om sikkerhetsprofilen under graviditet. I kliniske omgivelser var Ivermectin fokus for en fase III klinisk studie på pasienter med denguevirusinfeksjon i Thailand, der en enkelt daglig dose (200 - 400 µg/kg en gang daglig i 2 dager i en arm og 200-400 µg/ kg én gang daglig i 3 dager i den andre armen) ble funnet å være trygt, men ga ingen klinisk fordel. I tidligere klinisk studie var én dose Ivermectin 200 μg/kg eller fire doser Ivermectin 200 μg/kg (gitt på dag 1, 2, 15 og 16) for behandling av ikke-disseminert strongyloidiasis involvert. Forfatteren foreslo at flere doser av Ivermectin ikke viste høyere effekt og ble tolerert mindre enn en enkelt dose. En enkeltdose bør derfor foretrekkes for behandling av ikke-disseminert strongyloidiasis.

Nitazoxanid er opprinnelig utviklet som et antiprotozoalt middel og har en bredspektret antiviral aktivitet som er under utvikling for behandling av influensa og andre virale luftveisinfeksjoner. I tillegg til sin antivirale aktivitet, hemmer Nitazoxanid produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 og IL-10 i perifere mononukleære blodceller. Nitazoxanid kan forbedre resultatene hos pasienter infisert med MERS-CoV ved å undertrykke overproduksjon av pro-inflammatoriske cytokiner, inkludert IL-6. Nitazoxanid har blitt testet i kliniske omgivelser for behandling av akutt ukomplisert influensa, hvor forsøkspersonene fikk enten 600 eller 300 mg Nitazoxanide eller placebo oralt to ganger daglig i fem dager og ble fulgt i 28 dager. Pasienter som fikk nitazoksanid 600 mg to ganger daglig, opplevde kortere tid til lindring av symptomer sammenlignet med forsøkspersoner som fikk 300 mg nitazoksanid to ganger daglig, som igjen var kortere enn placebo.

I følge Folkerepublikken Kinas nasjonale helsekommisjon er det mangel på effektiv antiviral terapi mot COVID-19. Nesten alle pasienter som led av COVID-19-assosiert lungebetennelse aksepterte oksygenbehandling og WHO anbefalte ekstrakorporal membranoksygenering (ECMO) til pasienter med refraktær hypoksemi. Redningsbehandling med rekonvalesent plasma og immunglobulin G leveres til noen kritiske tilfeller i henhold til deres tilstand.

Begrunnelsen for bruken av kombinasjonen av Ivermectin og Nitazoxanide for behandling av COVID-19-infiserte pasienter er basert på den antivirale og antiinflammatoriske aktiviteten til de utvalgte legemidlene. Siden de to medikamentene har forskjellige virkemåter, vil det være av verdi for å inneholde virusinfeksjonen ved å målrette mot forskjellige steder i sykdommens patofysiologi.

Diagnostiske kriterier

Den virale forskningsinstitusjonen i Kina har utført foreløpig identifikasjon av SARS-CoV-2 gjennom de klassiske Kochs postulater og observert dens morfologi gjennom elektronmikroskopi. Så langt er den gylne kliniske diagnosemetoden for COVID-19 nukleinsyredeteksjon i nese- og halsprøvetaking eller andre luftveisprøver ved sanntids PCR og ytterligere bekreftelse ved neste generasjons sekvensering.

Vanlige bivirkninger av Ivermectin

• Kløe og utslett
• Opphovning
• Hodepine
• Leddsmerter
• Rosa øye, betennelse i øynene eller ubehag
• Svimmelhet og blodtrykksfall når du står opp
• Racing hjerteslag
• Endringer i leverfunksjonstester
• Alvorlige bivirkninger av Ivermectin (Generelt med Ivermectin-tabletter)
• Alvorlige hudreaksjoner
• Anfall
• Astma oppblussing
• Endringer i synet
• Plutselig fall i blodtrykket
• Svimmelhet ved stående
• Leverdysfunksjon
• Blør

Legemiddelinteraksjoner av Ivermectin

1. Warfarin og kumarin Ivermektin kan redusere antikoagulasjonsaktivitetene til warfarin og 4-hydroksykumarin
2. Albendazol Metabolismen av Albendazol kan økes når det kombineres med Ivermectin
3. Doxycylin

Additiv farmakodynamisk effekt

• Kontraindikasjon av Ivermectin
• Unormale leverfunksjonstester
• Allergi mot Ivermectin
• Bivirkninger av Nitazoxanide
• De vanligste bivirkningene er GIT som kvalme og sporadiske magekramper med mild diaré, redusert appetitt og oppkast. Bivirkninger fra nervesystemet som hodepine, svimmelhet, somnolens, søvnløshet, tremor og hypestesi er rapportert hos mindre enn 1 % av pasientene.

Kontraindikasjoner av Nitazoxanide

• Det er ingen data om utskillelse av nitazoksanid i morsmelk. Produsenten anbefaler at det utvises forsiktighet ved administrering av Nitazoxanid til ammende kvinner.

Interaksjoner av Nitazoxanide

• Tizoxanid (den aktive metabolitten til Nitazoxanide) er sterkt bundet til plasmaprotein (> 99,9 %). Derfor er det nødvendig å overvåke for bivirkninger når nitazoksanid administreres samtidig med andre sterkt plasmaproteinbundne legemidler med smale terapeutiske indekser, da konkurranse om bindingssteder kan oppstå (f.eks. warfarin).

Advarsel

• Nitazoxanid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med betydelig nedsatt nyre- og leverfunksjon.

Forskningsmål

Den pandemiske sykdommen COVID-19 er spesielt av stor betydning i Egypt hvor det bor en tung befolkning. Det er et akutt behov for omfattende, kontinuerlig og kostnadseffektiv helsehjelp for smittede mennesker. Tidlig oppdagelse og strategier for forebygging av progresjon av COVID-19 vil utgjøre en stor forskjell for disse pasientene og vil også være økonomisk fordelaktig for et land med begrenset ressurser.

Dette forskningsforslaget ble brukt som en praktisk strategi for å gi en passende medikamentkombinasjon for mulig behandling av COVID-19-infiserte pasienter. Denne medikamentkombinasjonen kan bidra til å forhindre progresjon av respiratoriske komplikasjoner. Dette kan oppnås gjennom ulike mål som følger:

1. Screening av forskjellige legemidler relatert til forskjellige farmakologiske klasser avhengig av deres mulige aktivitet mot COVID-19-virus.
2. Å tilby en kostnadseffektiv og enkel å implementere behandlingsstrategi for infiserte pasienter og/eller pasienter med høy risiko for å utvikle respirasjonssvikt.
3. Til slutt er denne kliniske strategien fortsatt et viktig mål for å forbedre egyptisk helsetilstand som kan redde menneskers liv og spare mye penger.

Omfanget av arbeidet

Arbeidsomfanget vil bli utført gjennom

1. Bruk av ny medikamentkombinasjon av Ivermectin og Nitazoxanide for behandling av COVID-19-infiserte personer. Siden de to medikamentene har forskjellige virkemåter, vil det være av verdi for å inneholde virusinfeksjonen ved å målrette mot forskjellige steder i sykdommens patofysiologi.
2. Evaluering av effekten av ny medikamentkombinasjon på symptomatisk behandling av COVID-19-pasienter i henhold til WHO (Klinisk behandling av alvorlig akutt luftveisinfeksjon (SARI) ved mistanke om COVID-19-sykdom) midlertidig veiledning publisert 13. mars 2020.
3. Undersøker virkningen av ny medikamentkombinasjon på forebygging av alvorlige kompilasjoner som akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS).