PAveMenT：Palbociclib 和 Avelumab 治疗转移性 AR+ 三阴性乳腺癌 (PAveMenT)

纳入标准 A 部分：

1. 复发性不能手术的局部晚期或转移性乳腺癌患者。
2. 先前接受过至少一种晚期疾病化疗，但不超过两种晚期疾病化疗。 ER+ 乳腺癌患者必须接受过至少一种针对晚期疾病的激素治疗。 HER2+乳腺癌患者之前必须接受过至少一种 HER2 定向治疗。
3. 可测量疾病 (RECIST 1.1)
4. 在研究方案中规定的范围内的血液学和生化指标。 这些测量必须在患者参加试验前的一周内（第 -7 天到第 1 天）进行。

5. 有生育能力的妇女/女性患者（定义为月经初潮后直到绝经后的生育状态，除非通过包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术在内的方法永久绝育）必须在 7 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性在审判开始之前。

   有生育潜力的女性/女性或其男性伴侣必须在开始研究治疗前 2 周、整个治疗期间以及停用 palbociclib 和 avelumab 治疗后 1 个月（女性/女性患者）使用高效避孕方法或 14 周（男性/男性患者）。 高效方法被定义为在持续正确使用的情况下每年失败率低于1%的方法被认为是高效的节育方法，此类方法包括：

   • 口服、阴道内或经皮联合激素避孕药
   • 口服、注射或植入式纯黄体酮避孕药
   • 宫内节育器
   • 宫内激素释放系统，
   • 双侧输卵管阻塞
   • 输精管结扎伴侣
   • 真正的禁欲：*当这符合受试者的首选和通常的生活方式时

   关键：* 只有当患者在与研究治疗相关的整个风险期间都避免性交时，才被认为是非常有效的

6. 18 岁或以上。
7. 世界卫生组织 (WHO) 绩效状态 0 或 1
8. 研究者认为预期寿命至少为 3 个月
9. 签署并注明日期的知情同意书。
10. 患者愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查、随访和其他程序

纳入标准 B 部分：

1. 复发性不能手术的局部晚期或转移性 AR+ 三阴性乳腺癌患者，其 ER、PgR 和 HER2 状态在局部确定，AR 在存档转移组织中集中确定。
2. 先前接受过至少一种晚期疾病化疗，但不超过两种晚期疾病化疗。
3. 适合新鲜活检的可测量疾病 (RECIST 1.1)
4. 在研究方案中规定的范围内的血液学和生化指标。 这些测量必须在患者参加试验前的一周内（第 -7 天到第 1 天）进行。

5. 有生育能力的女性患者必须在试验开始前 7 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性。

   有生育潜力的女性/女性或其男性伴侣必须在开始研究治疗前 2 周、整个治疗期间以及停用 palbociclib 和 avelumab 治疗后 1 个月（女性/女性患者）使用高效避孕方法或 14 周（男性/男性患者）。 高效方法被定义为在持续正确使用的情况下每年失败率低于1%的方法被认为是高效的节育方法，此类方法包括：

   • 口服、阴道内或经皮联合激素避孕药
   • 口服、注射或植入式纯黄体酮避孕药
   • 宫内节育器
   • 宫内激素释放系统，
   • 双侧输卵管阻塞
   • 输精管结扎伴侣
   • 真正的禁欲：*当这符合受试者的首选和通常的生活方式时

   关键：* 只有当患者在与研究治疗相关的整个风险期间都避免性交时，才被认为是非常有效的

6. 年龄 18 岁或以上
7. 世界卫生组织 (WHO) 绩效状态 0 或 1
8. 研究者认为预期寿命至少为 3 个月
9. 签署并注明日期的知情同意书
10. 患者愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查、随访和其他程序
11. 可用的存档乳腺原发肿瘤组织（或转移组织，如果是新发转移性疾病）
12. 患者愿意接受强制性基线新鲜肿瘤组织活检程序（临床或放射学引导）

排除标准 A 和 B 部分：

1. 过去 4 周内接受过全身化疗或研究性药物，或 7 天内接受过激素治疗，但用于抑制卵巢的促黄体激素释放激素 (LHRH) 类似物除外。 双膦酸盐或 RANK 配体拮抗剂被允许用于治疗骨转移。
2. 以前接触过免疫检查点抑制剂或免疫共刺激药物。
3. 先前使用 palbociclib 或任何抑制 CDK4/6 的药物治疗
4. 大手术（不包括小手术，例如 进入研究前 4 周内放置血管通路）或 14 天内进行放射治疗
5. 已知有症状的脑转移需要类固醇、未经治疗的脑转移、软脑膜疾病或脊髓压迫的患者。
6. 需要全身治疗的活动性感染
7. 进入研究前 12 个月内出现以下任何一种情况：心肌梗塞、心肌炎病史、不受控制的心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
8. 不受控制的高血压或心律失常，包括房颤
9. 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病。 不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣或甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进症患者符合条件。
10. 目前正在使用免疫抑制药物，但以下情况除外： a.鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）； b. 生理剂量≤ 10 毫克/天的泼尼松或等效剂量的全身性皮质类固醇； C。 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。
11. 其他严重的急性或慢性疾病，包括结肠炎、炎症性肠病、肺炎（即使已完全治愈）、肺纤维化、血液透析终末期肾病或精神疾病，包括最近（过去一年内）或主动的自杀意念或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。
12. 服用华法林的患者。 因心率控制性 AF 或既往静脉血栓栓塞需要抗凝治疗的患者应换用低分子肝素。
13. 已知的 HIV 或 AIDS 相关疾病，需要全身治疗的活动性感染，或 HBV 或 HCV 检测阳性表明急性或慢性感染
14. 已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（≥ 3 级 NCI CTCAE v 5）、任何过敏反应史或不受控制的哮喘（即，部分控制哮喘的 3 个或更多特征）
15. 无法或不愿吞服药片或接受静脉注射。
16. 与先前治疗相关的持续毒性 > 1 级（稳定性周围神经病变≤2 级或脱发≤2 级除外）。
17. 怀孕或哺乳（女性/有生育能力的女性必须在治疗开始前 7 天内进行阴性妊娠试验）
18. 3 年内诊断出其他恶性肿瘤，但经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，或乳腺癌或宫颈原位癌，或低级别（格里森≤6）前列腺癌除外
19. 在参加本研究的同时，是参与者或计划参加另一项介入性临床试验。 参加观察性试验是可以接受的。
20. 已知先前或疑似对研究产品或任何赋形剂过敏
21. avelumab 首次给药后 4 周内和试验期间禁止接种疫苗，灭活疫苗除外。 最后一剂 avelumab 后 3 个月内也必须避免使用活疫苗。
22. 任何会禁止理解或提供知情同意的精神疾病
23. 要求继续使用含有圣约翰草的制剂是特别禁忌的。 患者打算在试验期间服用的其他草药或天然产品必须在试验开始和试验过程中进行探索，并与研究者讨论。
24. 继续使用 CYP3A 抑制剂、诱导剂或底物的要求（列于附录 4）。
25. 患有半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传病的患者不应服用该药，因为该药品含有乳糖。
26. 研究者认为不会使患者成为临床试验良好候选人的任何其他情况。