PAVEMENT : Palbociclib et Avélumab dans le cancer du sein métastatique AR+ triple négatif (PAveMenT)

Critères d'inclusion Partie A :

1. Patientes atteintes d'un cancer du sein récurrent inopérable localement avancé ou métastatique.
2. A déjà été traité avec au moins une ligne antérieure de chimiothérapie pour une maladie avancée, mais pas plus de deux lignes antérieures de chimiothérapie pour une maladie avancée. Les patientes atteintes d'un cancer du sein ER+ doivent avoir reçu au moins une ligne antérieure d'hormonothérapie pour une maladie avancée. Les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+ doivent avoir reçu au moins une ligne antérieure de traitement dirigé contre HER2.
3. Maladie mesurable (RECIST 1.1)
4. Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées dans le protocole d'étude. Ces mesures doivent être effectuées dans la semaine (du jour -7 au jour 1) avant que le patient ne participe à l'essai.

5. Les femmes/patientes en âge de procréer (définies comme l'état fertile après la ménarche et jusqu'à la post-ménopause, à moins qu'elles ne soient définitivement stériles par des méthodes telles que l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale) doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours avant le début du procès.

   Les femmes/femmes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant 2 semaines avant de commencer le traitement à l'étude, tout au long de la période de traitement et pendant 1 mois après l'arrêt du traitement par palbociclib et avélumab (femmes/patientes) ou 14 semaines (hommes/patients masculins). Les méthodes très efficaces sont définies comme des méthodes qui peuvent atteindre un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte sont considérées comme des méthodes de contraception très efficaces, ces méthodes comprennent :

   • Contraception hormonale combinée orale, intra-vaginale ou transdermique
   • Contraception orale, injectable ou implantable à base de progestérone seule
   • Dispositif intra-utérin
   • Système intra-utérin de libération d'hormones,
   • Occlusion tubaire bilatérale
   • Partenaire vasectomisé
   • Vraie abstinence :* Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet

   Légende : * il n'est considéré comme hautement efficace que si le patient s'abstient d'avoir des rapports sexuels pendant toute la période de risque associée aux traitements à l'étude

6. 18 ans ou plus.
7. Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 0 ou 1
8. Espérance de vie estimée à au moins 3 mois selon l'avis de l'investigateur
9. Consentement éclairé signé et daté.
10. Patients désireux et capables de se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire, au suivi et à d'autres procédures

Critères d'inclusion Partie B :

1. Patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif AR+ localement avancé ou métastatique inopérable récurrent avec statut ER, PgR et HER2 déterminé localement et AR déterminé de manière centralisée sur des tissus métastatiques d'archives.
2. A déjà été traité avec au moins une ligne antérieure de chimiothérapie pour une maladie avancée, mais pas plus de deux lignes antérieures de chimiothérapie pour une maladie avancée.
3. Maladie mesurable (RECIST 1.1) se prêtant à une biopsie fraîche
4. Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées dans le protocole d'étude. Ces mesures doivent être effectuées dans la semaine (du jour -7 au jour 1) avant que le patient ne participe à l'essai.

5. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début de l'essai.

   Les femmes/femmes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant 2 semaines avant de commencer le traitement à l'étude, tout au long de la période de traitement et pendant 1 mois après l'arrêt du traitement par palbociclib et avélumab (femmes/patientes) ou 14 semaines (hommes/patients masculins). Les méthodes très efficaces sont définies comme des méthodes qui peuvent atteindre un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte sont considérées comme des méthodes de contraception très efficaces, ces méthodes comprennent :

   • Contraception hormonale combinée orale, intra-vaginale ou transdermique
   • Contraception orale, injectable ou implantable à base de progestérone seule
   • Dispositif intra-utérin
   • Système intra-utérin de libération d'hormones,
   • Occlusion tubaire bilatérale
   • Partenaire vasectomisé
   • Vraie abstinence :* Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet

   Légende : * il n'est considéré comme hautement efficace que si le patient s'abstient d'avoir des rapports sexuels pendant toute la période de risque associée aux traitements à l'étude

6. Âge 18 ans ou plus
7. Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 0 ou 1
8. Espérance de vie estimée à au moins 3 mois selon l'avis de l'investigateur
9. Consentement éclairé signé et daté
10. Patients désireux et capables de se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire, au suivi et à d'autres procédures
11. Tissu tumoral primitif mammaire d'archives disponible (ou tissu métastatique si maladie métastatique de novo)
12. Patient souhaitant subir une procédure obligatoire de biopsie de tissu tumoral frais de base (clinique ou guidée par radiologie)

Critères d'exclusion parties A et B :

1. Chimiothérapie systémique ou médicaments expérimentaux au cours des quatre semaines précédentes, ou hormonothérapie dans les 7 jours, à l'exception des analogues de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) pour la suppression ovarienne. Les bisphosphonates ou les antagonistes du ligand RANK sont autorisés pour la prise en charge des métastases osseuses.
2. Exposition antérieure à des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ou à des médicaments co-stimulateurs immunitaires.
3. Traitement antérieur par palbociclib ou tout agent inhibant CDK4/6
4. Chirurgie majeure (à l'exclusion des interventions mineures, par ex. mise en place d'un accès vasculaire) dans les 4 semaines ou radiothérapie dans les 14 jours précédant l'entrée à l'étude
5. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques connues nécessitant des stéroïdes, des métastases cérébrales non traitées, une maladie leptoméningée ou une compression de la moelle épinière.
6. Infection active nécessitant un traitement systémique
7. L'un des éléments suivants dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude : infarctus du myocarde, antécédent de myocardite, angor non contrôlé, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.
8. Hypertension non contrôlée ou troubles du rythme cardiaque, y compris fibrillation auriculaire
9. Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
10. Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit : a. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire); b. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; c. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
11. Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite, la maladie intestinale inflammatoire, la pneumonite (même si elle est complètement résolue), la fibrose pulmonaire, l'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ou les conditions psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
12. Patients sous warfarine. Les patients nécessitant une anticoagulation pour une FA à fréquence contrôlée ou un antécédent de thromboembolie veineuse doivent être remplacés par une héparine de bas poids moléculaire.
13. Maladie connue liée au VIH ou au SIDA, infection active nécessitant un traitement systémique, ou test VHB ou VHC positif indiquant une infection aiguë ou chronique
14. Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (grade ≥ 3 NCI CTCAE v 5), tout antécédent d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 caractéristiques ou plus d'asthme partiellement contrôlé)
15. Incapacité ou refus d'avaler des pilules ou de recevoir des injections IV.
16. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur> Grade 1 (sauf pour la neuropathie périphérique stable de grade ≤ 2 ou le grade d'alopécie ≤ 2).
17. Grossesse ou allaitement (les femmes/femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement)
18. Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou d'un carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus, ou d'un cancer de la prostate de bas grade (Gleason ≤ 6)
19. Est un participant ou envisage de participer à un autre essai clinique interventionnel, tout en prenant part à cette étude. La participation à un essai observationnel serait acceptable.
20. Hypersensibilité antérieure connue ou suspectée aux produits expérimentaux ou à l'un des excipients
21. La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'avélumab et pendant l'essai est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés. Les vaccins vivants doivent également être évités pendant 3 mois après la dernière dose d'avélumab.
22. Toute condition psychiatrique qui interdirait la compréhension ou le consentement éclairé
23. L'obligation d'utiliser en continu des préparations contenant du millepertuis est spécifiquement contre-indiquée. Les autres médicaments à base de plantes ou produits naturels que le patient est censé prendre pendant l'essai doivent être explorés au début et au cours de l'essai et discutés avec l'investigateur.
24. Exigence d'utilisation continue d'inhibiteurs, d'inducteurs ou de substrats du CYP3A (énumérés à l'annexe 4).
25. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament car ce médicament contient du lactose.
26. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique.