PAVIMENTO: palbociclib y avelumab en cáncer de mama metastásico AR+ triple negativo (PAveMenT)

Criterios de inclusión Parte A:

1. Pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado inoperable recurrente.
2. Previamente tratado con al menos una línea previa de quimioterapia para enfermedad avanzada, pero no más de dos líneas previas de quimioterapia para enfermedad avanzada. Los pacientes con cáncer de mama ER+ deben haber recibido al menos una línea previa de terapia hormonal para la enfermedad avanzada. Los pacientes con cáncer de mama HER2+ deben haber recibido al menos una línea previa de terapia dirigida a HER2.
3. Enfermedad medible (RECIST 1.1)
4. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos establecidos en el protocolo del estudio. Estas mediciones deben realizarse dentro de una semana (Día -7 a Día 1) antes de que el paciente participe en el ensayo.

5. Las mujeres/pacientes en edad fértil (definida como el estado fértil después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que estén permanentemente estériles mediante métodos que incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral) deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días. antes del inicio del juicio.

   Las mujeres/mujeres en edad fértil o sus parejas masculinas deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio, durante todo el período de tratamiento y durante 1 mes después de la interrupción del tratamiento con palbociclib y avelumab (mujeres/pacientes mujeres) o 14 semanas (hombres/pacientes masculinos). Los métodos altamente efectivos se definen como métodos que pueden lograr una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta. Se consideran métodos anticonceptivos altamente efectivos, tales métodos incluyen:

   • Anticoncepción hormonal combinada oral, intravaginal o transdérmica
   • Anticoncepción oral, inyectable o implantable de progesterona sola
   • Dispositivo intrauterino
   • Sistema intrauterino liberador de hormonas,
   • Oclusión tubárica bilateral
   • pareja vasectomizada
   • Abstinencia verdadera:* Cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto

   Clave: * solo se considera altamente efectivo si el paciente se abstiene de tener relaciones sexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio

6. 18 años de edad o más.
7. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0 o 1
8. Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses en opinión del investigador
9. Consentimiento informado firmado y fechado.
10. Pacientes dispuestos y capaces de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio, el seguimiento y otros procedimientos

Criterios de Inclusión Parte B:

1. Pacientes con cáncer de mama triple negativo AR+ metastásico o localmente avanzado inoperable recurrente con estado de ER, PgR y HER2 determinado localmente y AR determinado centralmente en tejido metastásico de archivo.
2. Previamente tratado con al menos una línea previa de quimioterapia para enfermedad avanzada, pero no más de dos líneas previas de quimioterapia para enfermedad avanzada.
3. Enfermedad medible (RECIST 1.1) susceptible de biopsia fresca
4. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos establecidos en el protocolo del estudio. Estas mediciones deben realizarse dentro de una semana (Día -7 a Día 1) antes de que el paciente participe en el ensayo.

5. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del ensayo.

   Las mujeres/mujeres en edad fértil o sus parejas masculinas deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio, durante todo el período de tratamiento y durante 1 mes después de la interrupción del tratamiento con palbociclib y avelumab (mujeres/pacientes mujeres) o 14 semanas (hombres/pacientes masculinos). Los métodos altamente efectivos se definen como métodos que pueden lograr una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta. Se consideran métodos anticonceptivos altamente efectivos, tales métodos incluyen:

   • Anticoncepción hormonal combinada oral, intravaginal o transdérmica
   • Anticoncepción oral, inyectable o implantable de progesterona sola
   • Dispositivo intrauterino
   • Sistema intrauterino liberador de hormonas,
   • Oclusión tubárica bilateral
   • pareja vasectomizada
   • Abstinencia verdadera:* Cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto

   Clave: * solo se considera altamente efectivo si el paciente se abstiene de tener relaciones sexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio

6. Edad 18 años de edad o más
7. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0 o 1
8. Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses en opinión del investigador
9. Consentimiento informado firmado y fechado
10. Pacientes dispuestos y capaces de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio, el seguimiento y otros procedimientos
11. Tejido de tumor primario de mama de archivo disponible (o tejido metastásico si hay enfermedad metastásica de novo)
12. Paciente dispuesto a someterse a un procedimiento de biopsia de tejido tumoral fresco de referencia obligatorio (guiado clínica o radiológicamente)

Criterios de exclusión Partes A y B:

1. Quimioterapia sistémica o medicamentos en investigación durante las cuatro semanas anteriores, o terapia hormonal dentro de los 7 días, excepto los análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) para la supresión ovárica. Los bisfosfonatos o los antagonistas del ligando RANK están permitidos para el tratamiento de las metástasis óseas.
2. Exposición previa a inhibidores de puntos de control inmunitarios o fármacos coestimuladores inmunitarios.
3. Tratamiento previo con palbociclib o cualquier agente que inhiba CDK4/6
4. Cirugía mayor (excluyendo procedimientos menores, p. colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas o radioterapia dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio
5. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren esteroides, metástasis cerebrales no tratadas, enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal.
6. Infección activa que requiere tratamiento sistémico
7. Cualquiera de los siguientes dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al estudio: infarto de miocardio, antecedentes de miocarditis, angina no controlada, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
8. Hipertensión no controlada o arritmia cardíaca, incluida la fibrilación auricular
9. Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor.
10. Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
11. Otras condiciones médicas agudas o crónicas severas que incluyen colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis (incluso si se resuelve por completo), fibrosis pulmonar, enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis o condiciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
12. Pacientes en warfarina. Los pacientes que requieren anticoagulación por fibrilación auricular con control de frecuencia o tromboembolismo venoso previo deben cambiarse a heparina de bajo peso molecular.
13. Enfermedad conocida relacionada con el VIH o el SIDA, infección activa que requiere tratamiento sistémico o prueba positiva de VHB o VHC que indica infección aguda o crónica
14. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales (Grado ≥ 3 NCI CTCAE v 5), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada)
15. Incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas o recibir inyecciones intravenosas.
16. Toxicidad persistente relacionada con el tratamiento previo > Grado 1 (excepto neuropatía periférica estable grado ≤ 2 o alopecia grado ≤ 2).
17. Embarazo o lactancia (las mujeres/mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento)
18. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ de mama o cuello uterino, o cáncer de próstata de bajo grado (Gleason ≤6)
19. Es un participante o planea participar en otro ensayo clínico intervencionista, mientras participa en este estudio. La participación en un ensayo observacional sería aceptable.
20. Hipersensibilidad previa conocida o sospechada a los productos en investigación o a cualquiera de los excipientes
21. Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas. También se deben evitar las vacunas vivas durante 3 meses después de la última dosis de avelumab.
22. Cualquier condición psiquiátrica que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado
23. El requerimiento para el uso continuado de preparaciones que contengan Hierba de San Juan está específicamente contraindicado. Otros productos medicinales a base de hierbas o naturales que el paciente deba tomar durante el ensayo deben explorarse al principio y durante el transcurso del ensayo y discutirse con el investigador.
24. Requisito para el uso continuado de inhibidores, inductores o sustratos de CYP3A (enumerados en el Apéndice 4).
25. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento, ya que contiene lactosa.
26. Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no convertiría al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.