PAVIMENTO: Palbociclibe e Avelumabe no Câncer de Mama Metastático AR+ Triplo Negativo (PAveMenT)

Critérios de inclusão Parte A:

1. Pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado inoperável recorrente.
2. Anteriormente tratado com pelo menos uma linha anterior de quimioterapia para doença avançada, mas não mais do que duas linhas anteriores de quimioterapia para doença avançada. Pacientes com câncer de mama ER+ devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia hormonal para doença avançada. Pacientes com câncer de mama HER2+ devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia direcionada a HER2.
3. Doença mensurável (RECIST 1.1)
4. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos estabelecidos no protocolo do estudo. Essas medições devem ser realizadas dentro de uma semana (Dia -7 ao Dia 1) antes de o paciente entrar no estudo.

5. Mulheres/pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar (definido como o estado fértil após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril por métodos que incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral) devem ter urina negativa ou teste de gravidez sérico dentro de 7 dias antes do início do julgamento.

   Mulheres/mulheres com potencial para engravidar ou seus parceiros devem usar um método contraceptivo altamente eficaz por 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo, durante todo o período de tratamento e por 1 mês após a descontinuação do tratamento com palbociclibe e avelumabe (mulheres/pacientes do sexo feminino) ou 14 semanas (homens/pacientes do sexo masculino). Métodos altamente eficazes são definidos como métodos que podem atingir uma taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta são considerados métodos de controle de natalidade altamente eficazes, tais métodos incluem:

   • Contracepção hormonal combinada oral, intravaginal ou transdérmica
   • Contracepção oral, injetável ou implantável apenas com progesterona
   • Dispositivo intrauterino
   • Sistema intra-uterino de liberação de hormônios,
   • Oclusão tubária bilateral
   • parceiro vasectomizado
   • Abstinência verdadeira:* Quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito

   Legenda: * só é considerado altamente eficaz se o paciente estiver se abstendo de relações sexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo

6. 18 anos de idade ou mais.
7. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0 ou 1
8. Expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses na opinião do investigador
9. Consentimento informado assinado e datado.
10. Pacientes dispostos e aptos a cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais, acompanhamento e outros procedimentos

Critérios de inclusão Parte B:

1. Pacientes com câncer de mama AR+ triplo negativo recorrente inoperável localmente avançado ou metastático com status de ER, PgR e HER2 determinados localmente e AR determinado centralmente em tecido metastático de arquivo.
2. Anteriormente tratado com pelo menos uma linha anterior de quimioterapia para doença avançada, mas não mais do que duas linhas anteriores de quimioterapia para doença avançada.
3. Doença mensurável (RECIST 1.1) passível de biópsia recente
4. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos estabelecidos no protocolo do estudo. Essas medições devem ser realizadas dentro de uma semana (Dia -7 ao Dia 1) antes de o paciente entrar no estudo.

5. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes do início do estudo.

   Mulheres/mulheres com potencial para engravidar ou seus parceiros devem usar um método contraceptivo altamente eficaz por 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo, durante todo o período de tratamento e por 1 mês após a descontinuação do tratamento com palbociclibe e avelumabe (mulheres/pacientes do sexo feminino) ou 14 semanas (homens/pacientes do sexo masculino). Métodos altamente eficazes são definidos como métodos que podem atingir uma taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta são considerados métodos de controle de natalidade altamente eficazes, tais métodos incluem:

   • Contracepção hormonal combinada oral, intravaginal ou transdérmica
   • Contracepção oral, injetável ou implantável apenas com progesterona
   • Dispositivo intrauterino
   • Sistema intra-uterino de liberação de hormônios,
   • Oclusão tubária bilateral
   • parceiro vasectomizado
   • Abstinência verdadeira:* Quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito

   Legenda: * só é considerado altamente eficaz se o paciente estiver se abstendo de relações sexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo

6. Idade 18 anos ou mais
7. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0 ou 1
8. Expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses na opinião do investigador
9. Consentimento informado assinado e datado
10. Pacientes dispostos e capazes de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais, acompanhamento e outros procedimentos
11. Tecido de tumor primário de mama de arquivo disponível (ou tecido metastático se doença metastática de novo)
12. Paciente disposto a se submeter a um procedimento obrigatório de biópsia de tecido tumoral fresco basal (clínica ou guiada por radiologia)

Critérios de Exclusão Partes A e B:

1. Quimioterapia sistêmica ou medicamentos experimentais durante as quatro semanas anteriores, ou terapia hormonal em 7 dias, exceto análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) para supressão ovariana. Bisfosfonatos ou antagonistas de ligantes RANK são permitidos para o tratamento de metástases ósseas.
2. Exposição prévia a inibidores do ponto de checagem imunológico ou medicamentos coestimuladores imunológicos.
3. Tratamento prévio com palbociclibe ou quaisquer agentes que inibam CDK4/6
4. Grande cirurgia (excluindo procedimentos menores, por ex. colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas ou radioterapia dentro de 14 dias antes da entrada no estudo
5. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem esteróides, metástases cerebrais não tratadas, doença leptomeníngea ou compressão da medula espinhal.
6. Infecção ativa que requer terapia sistêmica
7. Qualquer um dos seguintes 12 meses antes da entrada no estudo: infarto do miocárdio, história de miocardite, angina não controlada, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório.
8. Hipertensão não controlada ou disritmia cardíaca, incluindo fibrilação atrial
9. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
10. Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
11. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite (mesmo que totalmente resolvida), fibrose pulmonar, doença renal terminal em hemodiálise ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
12. Pacientes em uso de varfarina. Pacientes que necessitam de anticoagulação para FA controlada ou tromboembolismo venoso prévio devem ser trocados para heparina de baixo peso molecular.
13. Doença conhecida relacionada ao HIV ou AIDS, infecção ativa que requer terapia sistêmica ou teste positivo para HBV ou HCV indicando infecção aguda ou crônica
14. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (Grau ≥ 3 NCI CTCAE v 5), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (isto é, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada)
15. Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos ou receber injeções IV.
16. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior >Grau 1 (exceto para neuropatia periférica estável grau ≤2 ou alopecia grau ≤2).
17. Gravidez ou lactação (mulheres/mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo até 7 dias antes do início do tratamento)
18. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 3 anos, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso tratado adequadamente, ou carcinoma in situ da mama ou colo do útero, ou câncer de próstata de baixo grau (Gleason ≤6)
19. É participante ou planeja participar de outro ensaio clínico intervencionista, enquanto estiver participando deste estudo. A participação em um estudo observacional seria aceitável.
20. Hipersensibilidade prévia ou suspeita conhecida a produtos experimentais ou a qualquer um dos excipientes
21. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante o teste é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas. Vacinas vivas também devem ser evitadas por 3 meses após a última dose de avelumabe.
22. Qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado
23. A exigência de uso continuado de preparações contendo Erva de São João é especificamente contra-indicada. Outros produtos fitoterápicos ou naturais que o paciente pretende tomar durante o estudo devem ser explorados no início e durante o estudo e discutidos com o investigador.
24. Requisito para uso contínuo de inibidores, indutores ou substratos da CYP3A (listados no Apêndice 4).
25. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento, pois este medicamento contém lactose.
26. Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.