PAveMenT: палбоциклиб и авелумаб при метастатическом AR+ тройном негативном раке молочной железы (PAveMenT)

Критерии включения Часть A:

1. Пациенты с рецидивирующим неоперабельным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы.
2. Ранее лечился по крайней мере одной предшествующей линией химиотерапии по поводу прогрессирующего заболевания, но не более чем двумя предшествующими линиями химиотерапии по поводу запущенного заболевания. Пациенты с ER+ раком молочной железы должны пройти по крайней мере одну предшествующую линию гормональной терапии по поводу распространенного заболевания. Пациенты с HER2+ раком молочной железы должны пройти по крайней мере одну предшествующую линию направленной терапии HER2.
3. Поддающееся измерению заболевание (RECIST 1.1)
4. Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных в протоколе исследования. Эти измерения должны быть выполнены в течение одной недели (от -7 дня до дня 1) до того, как пациент отправится в исследование.

5. Женщины/пациенты женского пола с потенциалом деторождения (определяемым как фертильный статус после менархе и до достижения постменопаузы, за исключением случаев постоянной бесплодия с помощью методов, включающих гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию) должны иметь отрицательный анализ мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней. до начала судебного разбирательства.

   Женщины/женщины детородного возраста или их партнеры-мужчины должны использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение 2 недель до начала исследуемого лечения, в течение всего периода лечения и в течение 1 месяца после прекращения лечения палбоциклибом и авелумабом (женщины/пациенты женского пола). или 14 недель (мужчины/пациенты мужского пола). Высокоэффективные методы определяются как методы, которые могут обеспечить частоту неудач менее 1% в год при последовательном и правильном использовании и считаются высокоэффективными методами контроля над рождаемостью. К таким методам относятся:

   • Пероральная, интравагинальная или трансдермальная комбинированная гормональная контрацепция
   • Оральная, инъекционная или имплантируемая контрацепция, содержащая только прогестерон.
   • Внутриматочная спираль
   • Внутриматочная гормон-высвобождающая система,
   • Двусторонняя трубная окклюзия
   • Вазэктомированный партнер
   • Истинное воздержание:* Когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта

   Ключ: * считается высокоэффективным только в том случае, если пациент воздерживается от половых контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением.

6. 18 лет и старше.
7. Статус производительности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1
8. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев по мнению исследователя
9. Подписанное и датированное информированное согласие.
10. Пациенты, желающие и способные соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы, последующее наблюдение и другие процедуры.

Критерии включения Часть B:

1. Пациенты с рецидивирующим неоперабельным местно-распространенным или метастатическим AR+ тройным негативным раком молочной железы со статусом ER, PgR и HER2, определяемым локально, и AR, определяемым централизованно на архивных метастатических тканях.
2. Ранее лечился по крайней мере одной предшествующей линией химиотерапии по поводу прогрессирующего заболевания, но не более чем двумя предшествующими линиями химиотерапии по поводу запущенного заболевания.
3. Поддающееся измерению заболевание (RECIST 1.1), поддающееся свежей биопсии
4. Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных в протоколе исследования. Эти измерения должны быть выполнены в течение одной недели (от -7 дня до дня 1) до того, как пациент отправится в исследование.

5. Пациентки женского пола с потенциалом деторождения должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до начала исследования.

   Женщины/женщины детородного возраста или их партнеры-мужчины должны использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение 2 недель до начала исследуемого лечения, в течение всего периода лечения и в течение 1 месяца после прекращения лечения палбоциклибом и авелумабом (женщины/пациенты женского пола). или 14 недель (мужчины/пациенты мужского пола). Высокоэффективные методы определяются как методы, которые могут обеспечить частоту неудач менее 1% в год при последовательном и правильном использовании и считаются высокоэффективными методами контроля над рождаемостью. К таким методам относятся:

   • Пероральная, интравагинальная или трансдермальная комбинированная гормональная контрацепция
   • Оральная, инъекционная или имплантируемая контрацепция, содержащая только прогестерон.
   • Внутриматочная спираль
   • Внутриматочная гормон-высвобождающая система,
   • Двусторонняя трубная окклюзия
   • Вазэктомированный партнер
   • Истинное воздержание:* Когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта

   Ключ: * считается высокоэффективным только в том случае, если пациент воздерживается от половых контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением.

6. Возраст 18 лет и старше
7. Статус производительности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1
8. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев по мнению исследователя
9. Подписанное и датированное информированное согласие
10. Пациенты, желающие и способные соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы, последующее наблюдение и другие процедуры.
11. Доступная архивная ткань первичной опухоли молочной железы (или метастатическая ткань, если метастатическое заболевание de novo)
12. Пациент, желающий пройти обязательную базовую процедуру биопсии свежей опухолевой ткани (под клиническим или радиологическим контролем)

Критерии исключения, части A и B:

1. Системная химиотерапия или исследуемые лекарственные препараты в течение предыдущих четырех недель или гормональная терапия в течение 7 дней, за исключением аналогов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) для подавления яичников. Бисфосфонаты или антагонисты лиганда RANK разрешены для лечения костных метастазов.
2. Предшествующее воздействие ингибиторов иммунных контрольных точек или иммуностимулирующих препаратов.
3. Предшествующее лечение палбоциклибом или любыми препаратами, ингибирующими CDK4/6.
4. Крупная хирургия (за исключением мелких процедур, т.е. установка сосудистого доступа) в течение 4 недель или лучевая терапия в течение 14 дней до включения в исследование
5. Пациенты с известными симптоматическими метастазами в головной мозг, требующие назначения стероидов, нелеченые метастазы в головной мозг, лептоменингеальные заболевания или компрессию спинного мозга.
6. Активная инфекция, требующая системной терапии
7. Любое из следующего в течение 12 месяцев до включения в исследование: инфаркт миокарда, миокардит в анамнезе, неконтролируемая стенокардия, шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака.
8. Неконтролируемая артериальная гипертензия или сердечная аритмия, включая мерцательную аритмию.
9. Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом типа I, витилиго, псориазом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
10. Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего: a. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция); б. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента; в. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
11. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит (даже если он полностью разрешился), легочный фиброз, терминальную стадию почечной недостаточности на гемодиализе или психиатрические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.
12. Пациенты на варфарине. Пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия по поводу ФП с контролем ЧСС или предшествующей венозной тромбоэмболии, следует перевести на низкомолекулярный гепарин.
13. Известное заболевание, связанное с ВИЧ или СПИДом, активная инфекция, требующая системной терапии, или положительный тест на ВГВ или ВГС, указывающий на острую или хроническую инфекцию
14. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень ≥ 3 по NCI CTCAE v 5), любая анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (то есть 3 или более признаков частично контролируемой астмы)
15. Неспособность или нежелание глотать таблетки или делать внутривенные инъекции.
16. Персистирующая токсичность, связанная с предшествующей терапией >1 степени (за исключением стабильной периферической невропатии степени ≤2 или алопеции степени ≤2).
17. Беременность или лактация (женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до начала лечения)
18. Диагностика других злокачественных новообразований в течение 3 лет, за исключением адекватно леченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, или рака in situ молочной железы или шейки матки, или рака предстательной железы низкой степени (Gleason ≤6)
19. Является участником или планирует участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании, принимая участие в этом исследовании. Участие в обсервационном испытании было бы приемлемым.
20. Известная предшествующая или предполагаемая гиперчувствительность к исследуемым продуктам или к любому из вспомогательных веществ.
21. Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин. Живые вакцины также следует избегать в течение 3 месяцев после введения последней дозы авелумаба.
22. Любое психиатрическое состояние, препятствующее пониманию или предоставлению информированного согласия
23. Требование постоянного использования препаратов, содержащих зверобой, особенно противопоказано. Другие растительные лекарственные или натуральные продукты, которые пациент намерен принимать во время исследования, должны быть изучены в начале и в ходе исследования и обсуждены с исследователем.
24. Требование о продолжении использования ингибиторов, индукторов или субстратов CYP3A (перечислены в Приложении 4).
25. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство, так как оно содержит лактозу.
26. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического испытания.