PAveMenT: Palbociclib och Avelumab vid metastaserad AR+ trippelnegativ bröstcancer (PAveMenT)
PAveMenT: Fas Ib-studie av Palbociclib och Avelumab vid metastaserad AR+ trippelnegativ bröstcancer
Denna kliniska studie syftar till att fastställa de säkraste doserna och schemat för kombinationen av två läkemedel som heter palbociclib och avelumab.
Studien kommer också att undersöka hur effektiv kombinationen är för en undergrupp av bröstcancerpatienter vars cancer uttrycker androgenreceptorn (AR) men inte östrogen (hormon) eller HER2-receptorer. Palbociclib är ett läkemedel som används i rutinvård för hormonreceptor (HR) positiv och HER2-negativ avancerad bröstcancer, den vanligaste subtypen av bröstcancer.
Det är möjligt att kombinationen av palbociclib och avelumab kommer att vara en effektivare cancerbehandling än varje läkemedel separat, men detta är okänt och denna studie behövs för att fastställa den bästa doseringen och schemat för varje läkemedel samt hur effektiv kombinationen är.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Detta är en fas Ib-studie utformad för att bekräfta säkerheten och utvärdera effekten av palbociclib kombinerat med avelumab vid AR-positiv TNBC. Det är en multicenterstudiedesign (den kommer att köras på flera sjukhus i Storbritannien).
Palbociclib hämmar två proteiner involverade i celltillväxt som kallas cyklinberoende kinas 4 och cyklinberoende kinas 6 (CDK4/6). Hämning av CDK4/6 stoppar celler, såsom cancerceller, från att dela sig och föröka sig ytterligare. Palbociclib är för närvarande godkänt för behandling av metastaserad HR-positiv HER2-negativ bröstcancer, baserat på goda resultat från stora kliniska prövningar. Laboratoriestudier har visat att palbociclib även kan vara användbar hos vissa patienter med trippelnegativ bröstcancer, en aggressiv subtyp av bröstcancer som inte uttrycker hormonreceptorerna eller HER2-receptorn, men endast om cancern är positiv för androgenreceptorn (AR) ).
Avelumab är ett immunterapiläkemedel som inte förstör cancerceller, utan försöker stimulera kroppens immunförsvar att göra detta. Avelumab har testats i ett antal olika typer av tumörer inklusive bröstcancer, men även om det är godkänt för användning i USA är det för närvarande inte en godkänd standardbehandling i Storbritannien. Kombinationen av båda läkemedlen har aldrig tidigare testats på människor.
Rekrytering till del A kommer endast att genomföras på Royal Marsden Hospital och del A av studien kommer att fastställa den maximala tolererade dosen (MTD) och optimalt schema för kombinationen hos alla lämpliga patienter med avancerad bröstcancer. När detta dosschema har bekräftats kommer den valda dosnivån att rekryteras till, i syfte att inkludera 27 patienter med AR-positiv TNBC (del B). Del B kommer att rekrytera vid upp till 8 högvolymcentra. Androgenreceptorn testas inte rutinmässigt i sjukhuslaboratorier, så patienter med avancerad trippelnegativ bröstcancer som är intresserade av att delta i studien kommer att uppmanas att ge samtycke till att tidigare tagna cancerprover/biopsier skickas till Royal Marsden för testning, för att se om cancern uttrycker androgenreceptorn, vilket skulle göra deltagare potentiellt kvalificerade för del B av studien. Ungefär 20 % av trippelnegativa bröstcancerfall uttrycker AR. Denna fas av studien kommer att innefatta viktigt translationellt arbete med nya cancerprover (biopsier) och blodprover för att undersöka potentiella "biomarkörer" -prediktorer för effekt och resistens mot kombinationen.
I del A av studien kommer patienter med tidigare behandlad, avancerad bröstcancer att få ett EKG (hjärtspår), en datortomografi av kroppen och eventuellt en MR-skanning av hjärnan och en skelettskanning (beroende på var bröstcancern är känd att ha spridit sig till) samt blodprover för att avgöra om deltagarna är lämpliga för studien.
Under studien kommer deltagarna att få dagliga palbociclib-tabletter och intravenösa infusioner av avelumab varannan vecka. Deltagarna kommer att övervakas med regelbundna blodprover och upprepa CT-skanningar var 8:e vecka. Vid vilken tidpunkt behandlingen slutar att fungera, kommer patienten att avbryta behandlingen och kommer att bli ombedd att ta ytterligare blodprov en månad senare samt en kontroll med studieläkaren.
I del B av studien kommer patienter med trippelnegativ histologi och positiv androgenreceptorstatus som testades vid Royal Marsden att behöva ha en cancerbiopsi innan deltagarna påbörjar behandling i studien. Liksom i del A kommer deltagarna också att ha ett EKG (hjärtspår), en datortomografi av kroppen och eventuellt en MR-skanning av hjärnan och en benskanning (beroende på var bröstcancern är känd för att ha spridit sig till) samt blodprov för att avgöra om deltagarna är lämpliga för studien. Under studien kommer deltagarna att få dagliga palbociclib-tabletter och intravenösa infusioner av avelumab varannan vecka. Deltagarna kommer att övervakas med regelbundna blodprover och kontroller med studieläkaren och upprepa CT-skanningar var 8:e vecka samt ytterligare blodprov för forskning. Efter 3 veckors behandling kan patienten få en ytterligare tumörbiopsi, vilket är valfritt. Oavsett vilken tidpunkt behandlingen slutar fungera, kommer patienten att avbryta behandlingen och kommer att bli ombedd att ta ytterligare blodprov och en ytterligare biopsi. Deltagarna kommer också att ha en kontroll med studieläkaren och blodprover en månad senare.
Maximalt 45 bröstcancerpatienter kommer att registreras; upp till 18 patienter i del A och 27 patienter med AR+ trippelnegativ bröstcancer i del B.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Cambridge, Storbritannien, CB2 0QQ
- Addenbrooke's Hospital Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
-
Glasgow, Storbritannien, G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
-
Leicester, Storbritannien, LE1 5WW
- Hope Clinical Trials Cancer Centre
-
London, Storbritannien, SW3 6JJ
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
-
London, Storbritannien, EC1M 6BQ
- Barts Cancer Institute
-
London, Storbritannien, W1T 7HA
- University College London Hospitals NHS Foundation Trust
-
Nottingham, Storbritannien, NG5 1PB
- Nottingham University Hospital
-
Sheffield, Storbritannien, S10 2SJ
- Weston Park Hospital
-
-
Greater Manchester
-
Manchester, Greater Manchester, Storbritannien, M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier del A:
- Patienter med återkommande inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer.
- Tidigare behandlad med minst en tidigare linje av kemoterapi för avancerad sjukdom, men inte mer än två tidigare rader av kemoterapi för avancerad sjukdom. Patienter med ER+ bröstcancer måste ha fått minst en tidigare linje av hormonbehandling för avancerad sjukdom. Patienter med HER2+ bröstcancer måste ha fått minst en tidigare linje av HER2-riktad behandling.
- Mätbar sjukdom (RECIST 1.1)
- Hematologiska och biokemiska index inom de intervall som anges i studieprotokollet. Dessa mätningar måste utföras inom en vecka (dag -7 till dag 1) innan patienten går i prövningen.
Kvinnor/kvinnliga patienter med fertil ålder (definieras som fertil status efter menarken och tills de blir postmenopausala om de inte är permanent sterila med metoder som inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi) måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar innan rättegången påbörjas.
Kvinnor/kvinnor i fertil ålder eller deras manliga partner måste använda en mycket effektiv preventivmetod i 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, under hela behandlingsperioden och i 1 månad efter avslutad behandling med palbociclib och avelumab (kvinnliga/kvinnliga patienter) eller 14 veckor (män/manliga patienter). Mycket effektiva metoder definieras som metoder som kan uppnå en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt anses vara mycket effektiva preventivmetoder, sådana metoder inkluderar:
- Oralt, intravaginalt eller transdermalt kombinerat hormonellt preventivmedel
- Oral, injicerbar eller implanterbar preventivmedel med endast progesteron
- Spiral
- Intrauterint hormonfrisättande system,
- Bilateral tubal ocklusion
- Vasektomerad partner
- Sann abstinens:* När detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet
Nyckel: * det anses endast vara mycket effektivt om patienten avstår från samlag under hela riskperioden förknippad med studiebehandlingarna
- 18 år eller äldre.
- Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus 0 eller 1
- Beräknad förväntad livslängd på minst 3 månader enligt utredarens uppfattning
- Undertecknat och daterat informerat samtycke.
- Patienter som vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester, uppföljning och andra procedurer
Inklusionskriterier del B:
- Patienter med återkommande inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad AR+ trippelnegativ bröstcancer med ER-, PgR- och HER2-status bestämt lokalt och AR bestämt centralt på arkivmetastatisk vävnad.
- Tidigare behandlad med minst en tidigare linje av kemoterapi för avancerad sjukdom, men inte mer än två tidigare rader av kemoterapi för avancerad sjukdom.
- Mätbar sjukdom (RECIST 1.1) mottaglig för ny biopsi
- Hematologiska och biokemiska index inom de intervall som anges i studieprotokollet. Dessa mätningar måste utföras inom en vecka (dag -7 till dag 1) innan patienten går i prövningen.
Kvinnliga patienter med fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar innan prövningen påbörjas.
Kvinnor/kvinnor i fertil ålder eller deras manliga partner måste använda en mycket effektiv preventivmetod i 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, under hela behandlingsperioden och i 1 månad efter avslutad behandling med palbociclib och avelumab (kvinnliga/kvinnliga patienter) eller 14 veckor (män/manliga patienter). Mycket effektiva metoder definieras som metoder som kan uppnå en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt anses vara mycket effektiva preventivmetoder, sådana metoder inkluderar:
- Oralt, intravaginalt eller transdermalt kombinerat hormonellt preventivmedel
- Oral, injicerbar eller implanterbar preventivmedel med endast progesteron
- Spiral
- Intrauterint hormonfrisättande system,
- Bilateral tubal ocklusion
- Vasektomerad partner
- Sann abstinens:* När detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet
Nyckel: * det anses endast vara mycket effektivt om patienten avstår från samlag under hela riskperioden förknippad med studiebehandlingarna
- Ålder 18 år eller äldre
- Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus 0 eller 1
- Beräknad förväntad livslängd på minst 3 månader enligt utredarens uppfattning
- Undertecknat och daterat informerat samtycke
- Patienter som är villiga och kan följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester, uppföljning och andra procedurer
- Tillgänglig arkivbröst primär tumörvävnad (eller metastaserad vävnad om de novo metastaserande sjukdom)
- Patient som är villig att genomgå en obligatorisk baslinjeprocedur för ny tumörvävnadsbiopsi (klinisk eller radiologiskt guidad)
Uteslutningskriterier, delar A och B:
- Systemisk kemoterapi eller prövningsläkemedel under de senaste fyra veckorna, eller hormonbehandling inom 7 dagar med undantag för luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-analoger för ovariell suppression. Bisfosfonater eller RANK-ligandantagonister är tillåtna för hantering av benmetastaser.
- Tidigare exponering för immunkontrollpunktshämmare eller immunsamstimulerande läkemedel.
- Tidigare behandling med palbociclib eller andra medel som hämmar CDK4/6
- Större operationer (exklusive mindre ingrepp, t.ex. placering av vaskulär åtkomst) inom 4 veckor eller strålbehandling inom 14 dagar före studiestart
- Patienter med kända symtomatiska hjärnmetastaser som kräver steroider, obehandlade hjärnmetastaser, leptomeningeal sjukdom eller ryggmärgskompression.
- Aktiv infektion som kräver systemisk terapi
- Något av följande inom 12 månader före studiestart: hjärtinfarkt, myokardit i anamnesen, okontrollerad angina, kranskärls-/perifer artär bypasstransplantation, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack.
- Okontrollerad hypertoni eller hjärtrytmrubbningar inklusive förmaksflimmer
- Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade.
- Nuvarande användning av immunsuppressiv medicin, UTOM för följande: a. intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion); b. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande; c. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).
- Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive kolit, inflammatorisk tarmsjukdom, lunginflammation (även om den är helt försvunnen), lungfibros, njursjukdom i slutstadiet under hemodialys eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva suicidtankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studiebehandlingsadministration eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.
- Patienter på warfarin. Patienter som behöver antikoagulering för hastighetskontrollerad AF eller tidigare venös tromboembolism bör bytas till lågmolekylärt heparin.
- Känd HIV- eller AIDS-relaterad sjukdom, aktiv infektion som kräver systemisk terapi eller positivt HBV- eller HCV-test som indikerar akut eller kronisk infektion
- Kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (Grad ≥ 3 NCI CTCAE v 5), anamnes på anafylaxi eller okontrollerad astma (det vill säga 3 eller fler kännetecken av delvis kontrollerad astma)
- Oförmåga eller ovilja att svälja piller eller få IV-injektioner.
- Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling >Grad 1 (förutom stabil perifer neuropati grad ≤2 eller alopeci grad ≤2).
- Graviditet eller amning (kvinnor/kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar före behandlingsstart)
- Diagnos av annan malignitet inom 3 år, förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, eller cancer in situ i bröstet eller livmoderhalsen, eller låggradig (Gleason ≤6) prostatacancer
- Är en deltagare eller planerar att delta i en annan interventionell klinisk prövning, samtidigt som den deltar i denna studie. Deltagande i en observationsförsök skulle vara acceptabelt.
- Känd tidigare eller misstänkt överkänslighet mot prövningsprodukter eller mot något av hjälpämnena
- Vaccination inom 4 veckor efter den första dosen av avelumab och under prövning är förbjuden förutom administrering av inaktiverade vacciner. Levande vacciner måste också undvikas i 3 månader efter den sista dosen av avelumab.
- Alla psykiatriska tillstånd som skulle förbjuda förståelse eller givande av informerat samtycke
- Krav på fortsatt användning av preparat som innehåller johannesört är specifikt kontraindicerat. Andra växtbaserade läkemedel eller naturliga produkter som patienten är avsedd att ta under prövningen måste utforskas i början och under prövningens gång och diskuteras med utredaren.
- Krav på fortsatt användning av CYP3A-hämmare, inducerare eller substrat (anges i bilaga 4).
- Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel eftersom detta läkemedel innehåller laktos.
- Alla andra tillstånd som enligt utredaren inte skulle göra patienten till en bra kandidat för den kliniska prövningen.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Övrig
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Tvådelad fas 1b-studie av induktion av palbociclib med avelumab
Rekrytering till del A kommer endast att utföras på Royal Marsden Hospital. Upp till 18 patienter kommer att rekryteras för dosökning av palbociclib i kombination med fast dos avelumab. Del B kommer att rekrytera vid upp till 8 högvolymcentra. Upp till 27 patienter kommer att rekryteras till behandling med den maximalt tolererade dosen och schemat som fastställts i del A. I del B av studien kommer ytterligare urval genom trippelnegativ histologi och positiv androgenreceptorstatus att definiera studiepopulationen. |
Mycket selektiv oral hämmare av CDK4 och CDK6.
Andra namn:
Helt human IgG1 monoklonal antikropp (mAb) binder till PD-L1-cellytliganden och blockerar dess interaktion med PD-1-cellytreceptorn.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Del A: Bestäm maximal tolererad dos (MTD) av palbociclib plus avelumab vid avancerad bröstcancer
Tidsram: 18 månaders rekryteringsperiod
|
Definiera MTD för palbociclib levererat i kombination med avelumab
|
18 månaders rekryteringsperiod
|
|
Del B: Bestäm den bekräftade objektiva svarsfrekvensen för AR+ TNBC-patienter som behandlats med palbociclib plus avelumab
Tidsram: Upp till 24 månaders rekryteringsperiod
|
Svarsfrekvens bedömd av RECIST 1.1 av lokal radiologigranskning
|
Upp till 24 månaders rekryteringsperiod
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Bestäm den kliniska nyttan (CR/PR/SD under minst 24 veckor) hos AR+ TNBC-patienter som behandlas med palbociclib plus avelumab
Tidsram: Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
Klinisk nytta (svar eller stabil sjukdom som varar i minst 24 veckor), bedömd av RECIST 1.1 genom lokal radiologigranskning.
|
Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
|
Bestäm median-PFS hos AR+ TNBC-patienter som behandlats med palbociclib plus avelumab
Tidsram: Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
Progressionsfri överlevnad, beräknad från dag 1 av studiebehandlingen till datumet för radiologisk sjukdomsprogression eller död av någon orsak.
|
Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
|
Bedöm säkerheten och tolerabiliteten av palbociclib plus avelumab genom att registrera biverkningar fram till 30 dagar efter den sista dosen av endera studiebehandlingen
Tidsram: Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
Övergripande säkerhet och tolerabilitet för palbociclib med avelumab.
Toxiciteten kommer att bedömas med CTCAE (version 5) var 4:e vecka under studiebehandlingen.
Biverkningar, inklusive allvarliga biverkningar, kommer att registreras fram till 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen med palbociclib eller avelumab.
|
Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
|
Bedöm den totala överlevnaden i båda delarna A och B
Tidsram: Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
Total överlevnad, beräknad från dag 1 av studiebehandlingen till dödsdatumet oavsett orsak.
|
Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
RR hos patienter med PAM50 luminala arkiv primära tumörer jämfört med PAM50 icke luminal som en potentiell alternativ följediagnostik
Tidsram: Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
Objektiv svarsfrekvens i PAM50 luminala tumörer jämfört med PAM50 icke-luminala tumörer
|
Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
|
Bestäm RR hos patienter med PD-L1-positiva jämfört med PDL-1-negativa tumörer
Tidsram: Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
Objektiv svarsfrekvens i PDL-1-positiva jämfört med PDL-1-negativa tumörer
|
Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
|
Bestäm RR hos patienter med hög kontra låg mutationsbelastning
Tidsram: Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
Objektiv svarsfrekvens i tumörer med hög mutationsbelastning jämfört med tumörer med låg mutationsbelastning
|
Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
|
Bestäm RR hos patienter med höga tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) i baslinjen och biopsi under behandling jämfört med låg TIL.
Tidsram: Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
Objektiv svarsfrekvens i tumörer med hög TILs jämfört med tumörer med låg TILs vid baslinjen och vid D15
|
Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
|
Undersök betydelsen av ctDNA-undertryckning som en potentiell biomarkör vid palbociclib-inkörning för patienter med spårbara ctDNA-mutationer.
Tidsram: Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
Undersökande bedömning av ctDNA-undertryckning som en potentiell biomarkör för svar.
Beskrivet som andelen patienter med någon suppression bland patienterna med det bästa totala svaret på CR eller PR och de icke-svarande SD- eller PD-patienterna kommer 95 % CI att rapporteras efter behov.
|
Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
|
Undersök förändringar i perifera mononukleära blodceller (PBMC) hos patienter som får avelumab och palbociclib och sambandet med behandlingssvar
Tidsram: Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
Utforskande bedömning av tumörreaktiva PBMC-förändringar mellan baslinje, D15 och D43.
|
Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
|
Undersök förändringar i T-cells- och T-cellsreceptorklonalitet hos patienter som får avelumab och palbociclib och sambandet med behandlingssvar
Tidsram: Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
Utforskande bedömning av dynamiska förändringar i T-cellsklonalitet och T-cellsreceptorklonalitet mellan baslinje och D15 och sjukdomsprogression
|
Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
|
Utvärdera potentiella biomarkörer för känslighet och resistens mot kombinationen inklusive RB1-mutationer, PIK3CA-mutationer och förlust av PTEN-uttryck.
Tidsram: Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
Utforskande bedömning av biomarkörer för respons i baslinjetumörbiopsi och av förvärvad resistens i progressionsbiopsier och plasma-DNA.
|
Total rekryteringsperiod på 42 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Alicia Okines, The Royal Marsden Hospital
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, Hastie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Thorsen T, Quist H, Matese JC, Brown PO, Botstein D, Lonning PE, Borresen-Dale AL. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Sep 11;98(19):10869-74. doi: 10.1073/pnas.191367098.
- Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im SA, Gelmon K, Harbeck N, Lipatov ON, Walshe JM, Moulder S, Gauthier E, Lu DR, Randolph S, Dieras V, Slamon DJ. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936. doi: 10.1056/NEJMoa1607303.
- Goel S, DeCristo MJ, Watt AC, BrinJones H, Sceneay J, Li BB, Khan N, Ubellacker JM, Xie S, Metzger-Filho O, Hoog J, Ellis MJ, Ma CX, Ramm S, Krop IE, Winer EP, Roberts TM, Kim HJ, McAllister SS, Zhao JJ. CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity. Nature. 2017 Aug 24;548(7668):471-475. doi: 10.1038/nature23465. Epub 2017 Aug 16.
- Apolo AB, Infante JR, Balmanoukian A, Patel MR, Wang D, Kelly K, Mega AE, Britten CD, Ravaud A, Mita AC, Safran H, Stinchcombe TE, Srdanov M, Gelb AB, Schlichting M, Chin K, Gulley JL. Avelumab, an Anti-Programmed Death-Ligand 1 Antibody, In Patients With Refractory Metastatic Urothelial Carcinoma: Results From a Multicenter, Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2017 Jul 1;35(19):2117-2124. doi: 10.1200/JCO.2016.71.6795. Epub 2017 Apr 4.
- Gulley JL, Rajan A, Spigel DR, Iannotti N, Chandler J, Wong DJL, Leach J, Edenfield WJ, Wang D, Grote HJ, Heydebreck AV, Chin K, Cuillerot JM, Kelly K. Avelumab for patients with previously treated metastatic or recurrent non-small-cell lung cancer (JAVELIN Solid Tumor): dose-expansion cohort of a multicentre, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):599-610. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30240-1. Epub 2017 Mar 31.
- Heery CR, O'Sullivan-Coyne G, Madan RA, Cordes L, Rajan A, Rauckhorst M, Lamping E, Oyelakin I, Marte JL, Lepone LM, Donahue RN, Grenga I, Cuillerot JM, Neuteboom B, Heydebreck AV, Chin K, Schlom J, Gulley JL. Avelumab for metastatic or locally advanced previously treated solid tumours (JAVELIN Solid Tumor): a phase 1a, multicohort, dose-escalation trial. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):587-598. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30239-5. Epub 2017 Mar 31.
- Lehmann BD, Bauer JA, Chen X, Sanders ME, Chakravarthy AB, Shyr Y, Pietenpol JA. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest. 2011 Jul;121(7):2750-67. doi: 10.1172/JCI45014.
- Finn RS, Crown JP, Lang I, Boer K, Bondarenko IM, Kulyk SO, Ettl J, Patel R, Pinter T, Schmidt M, Shparyk Y, Thummala AR, Voytko NL, Fowst C, Huang X, Kim ST, Randolph S, Slamon DJ. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):25-35. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71159-3. Epub 2014 Dec 16.
- Turner NC, Huang Bartlett C, Cristofanilli M. Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1672-3. doi: 10.1056/NEJMc1510345. No abstract available.
- Sherr CJ, Roberts JM. CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression. Genes Dev. 1999 Jun 15;13(12):1501-12. doi: 10.1101/gad.13.12.1501. No abstract available.
- Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, Hastie T, Marron JS, Nobel A, Deng S, Johnsen H, Pesich R, Geisler S, Demeter J, Perou CM, Lonning PE, Brown PO, Borresen-Dale AL, Botstein D. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jul 8;100(14):8418-23. doi: 10.1073/pnas.0932692100. Epub 2003 Jun 26.
- Lehmann BD, Jovanovic B, Chen X, Estrada MV, Johnson KN, Shyr Y, Moses HL, Sanders ME, Pietenpol JA. Refinement of Triple-Negative Breast Cancer Molecular Subtypes: Implications for Neoadjuvant Chemotherapy Selection. PLoS One. 2016 Jun 16;11(6):e0157368. doi: 10.1371/journal.pone.0157368. eCollection 2016.
- Wang C, Pan B, Zhu H, Zhou Y, Mao F, Lin Y, Xu Q, Sun Q. Prognostic value of androgen receptor in triple negative breast cancer: A meta-analysis. Oncotarget. 2016 Jul 19;7(29):46482-46491. doi: 10.18632/oncotarget.10208.
- Tsang JY, Ni YB, Chan SK, Shao MM, Law BK, Tan PH, Tse GM. Androgen receptor expression shows distinctive significance in ER positive and negative breast cancers. Ann Surg Oncol. 2014 Jul;21(7):2218-28. doi: 10.1245/s10434-014-3629-2. Epub 2014 Mar 18.
- McNamara KM, Yoda T, Nurani AM, Shibahara Y, Miki Y, Wang L, Nakamura Y, Suzuki K, Yang Y, Abe E, Hirakawa H, Suzuki T, Nemoto N, Miyashita M, Tamaki K, Ishida T, Brown KA, Ohuchi N, Sasano H. Androgenic pathways in the progression of triple-negative breast carcinoma: a comparison between aggressive and non-aggressive subtypes. Breast Cancer Res Treat. 2014 Jun;145(2):281-93. doi: 10.1007/s10549-014-2942-6. Epub 2014 Apr 9.
- Pistelli M, Caramanti M, Biscotti T, Santinelli A, Pagliacci A, De Lisa M, Ballatore Z, Ridolfi F, Maccaroni E, Bracci R, Berardi R, Battelli N, Cascinu S. Androgen receptor expression in early triple-negative breast cancer: clinical significance and prognostic associations. Cancers (Basel). 2014 Jun 27;6(3):1351-62. doi: 10.3390/cancers6031351.
- Luo X, Shi YX, Li ZM, Jiang WQ. Expression and clinical significance of androgen receptor in triple negative breast cancer. Chin J Cancer. 2010 Jun;29(6):585-90. doi: 10.5732/cjc.009.10673.
- Asano Y, Kashiwagi S, Onoda N, Kurata K, Morisaki T, Noda S, Takashima T, Ohsawa M, Kitagawa S, Hirakawa K. Clinical verification of sensitivity to preoperative chemotherapy in cases of androgen receptor-expressing positive breast cancer. Br J Cancer. 2016 Jan 12;114(1):14-20. doi: 10.1038/bjc.2015.434.
- Gucalp A, Tolaney S, Isakoff SJ, Ingle JN, Liu MC, Carey LA, Blackwell K, Rugo H, Nabell L, Forero A, Stearns V, Doane AS, Danso M, Moynahan ME, Momen LF, Gonzalez JM, Akhtar A, Giri DD, Patil S, Feigin KN, Hudis CA, Traina TA; Translational Breast Cancer Research Consortium (TBCRC 011). Phase II trial of bicalutamide in patients with androgen receptor-positive, estrogen receptor-negative metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2013 Oct 1;19(19):5505-12. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3327. Epub 2013 Aug 21.
- Traina TA, Miller K, Yardley DA, Eakle J, Schwartzberg LS, O'Shaughnessy J, Gradishar W, Schmid P, Winer E, Kelly C, Nanda R, Gucalp A, Awada A, Garcia-Estevez L, Trudeau ME, Steinberg J, Uppal H, Tudor IC, Peterson A, Cortes J. Enzalutamide for the Treatment of Androgen Receptor-Expressing Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol. 2018 Mar 20;36(9):884-890. doi: 10.1200/JCO.2016.71.3495. Epub 2018 Jan 26.
- Bonnefoi H, Grellety T, Tredan O, Saghatchian M, Dalenc F, Mailliez A, L'Haridon T, Cottu P, Abadie-Lacourtoisie S, You B, Mousseau M, Dauba J, Del Piano F, Desmoulins I, Coussy F, Madranges N, Grenier J, Bidard FC, Proudhon C, MacGrogan G, Orsini C, Pulido M, Goncalves A. A phase II trial of abiraterone acetate plus prednisone in patients with triple-negative androgen receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer (UCBG 12-1). Ann Oncol. 2016 May;27(5):812-8. doi: 10.1093/annonc/mdw067. Epub 2016 Feb 18.
- Musgrove EA, Caldon CE, Barraclough J, Stone A, Sutherland RL. Cyclin D as a therapeutic target in cancer. Nat Rev Cancer. 2011 Jul 7;11(8):558-72. doi: 10.1038/nrc3090.
- Malumbres M, Barbacid M. Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm. Nat Rev Cancer. 2009 Mar;9(3):153-66. doi: 10.1038/nrc2602.
- Aarts M, Linardopoulos S, Turner NC. Tumour selective targeting of cell cycle kinases for cancer treatment. Curr Opin Pharmacol. 2013 Aug;13(4):529-35. doi: 10.1016/j.coph.2013.03.012. Epub 2013 Apr 15.
- Finn RS, Dering J, Conklin D, Kalous O, Cohen DJ, Desai AJ, Ginther C, Atefi M, Chen I, Fowst C, Los G, Slamon DJ. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast Cancer Res. 2009;11(5):R77. doi: 10.1186/bcr2419.
- Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012 Oct 4;490(7418):61-70. doi: 10.1038/nature11412. Epub 2012 Sep 23.
- Asghar U, Witkiewicz AK, Turner NC, Knudsen ES. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2015 Feb;14(2):130-46. doi: 10.1038/nrd4504.
- Asghar US, Barr AR, Cutts R, Beaney M, Babina I, Sampath D, Giltnane J, Lacap JA, Crocker L, Young A, Pearson A, Herrera-Abreu MT, Bakal C, Turner NC. Single-Cell Dynamics Determines Response to CDK4/6 Inhibition in Triple-Negative Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2017 Sep 15;23(18):5561-5572. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0369. Epub 2017 Jun 12.
- Hurvitz S MM, Fernandez Abad M, Chan D, Rostorfer R, Petru E, Barriga S, Costigan TM Michael, Caldwell CW William, Nguyen T, Press M and Slamon D, editor Biological effects of abemaciclib in a phase 2 neoadjuvant study for postmenopausal patients with HR+, HER2- breast cancer. 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2016; San Antonio, Texas
- Mittendorf EA, Philips AV, Meric-Bernstam F, Qiao N, Wu Y, Harrington S, Su X, Wang Y, Gonzalez-Angulo AM, Akcakanat A, Chawla A, Curran M, Hwu P, Sharma P, Litton JK, Molldrem JJ, Alatrash G. PD-L1 expression in triple-negative breast cancer. Cancer Immunol Res. 2014 Apr;2(4):361-70. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0127. Epub 2014 Jan 10.
- Denkert C, von Minckwitz G, Darb-Esfahani S, Lederer B, Heppner BI, Weber KE, Budczies J, Huober J, Klauschen F, Furlanetto J, Schmitt WD, Blohmer JU, Karn T, Pfitzner BM, Kummel S, Engels K, Schneeweiss A, Hartmann A, Noske A, Fasching PA, Jackisch C, van Mackelenbergh M, Sinn P, Schem C, Hanusch C, Untch M, Loibl S. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):40-50. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30904-X. Epub 2017 Dec 7.
- Kashiwagi S, Asano Y, Goto W, Takada K, Takahashi K, Noda S, Takashima T, Onoda N, Tomita S, Ohsawa M, Hirakawa K, Ohira M. Use of Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) to predict the treatment response to eribulin chemotherapy in breast cancer. PLoS One. 2017 Feb 6;12(2):e0170634. doi: 10.1371/journal.pone.0170634. eCollection 2017.
- Nanda R, Chow LQ, Dees EC, Berger R, Gupta S, Geva R, Pusztai L, Pathiraja K, Aktan G, Cheng JD, Karantza V, Buisseret L. Pembrolizumab in Patients With Advanced Triple-Negative Breast Cancer: Phase Ib KEYNOTE-012 Study. J Clin Oncol. 2016 Jul 20;34(21):2460-7. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8931. Epub 2016 May 2.
- Fry DW, Harvey PJ, Keller PR, Elliott WL, Meade M, Trachet E, Albassam M, Zheng X, Leopold WR, Pryer NK, Toogood PL. Specific inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts. Mol Cancer Ther. 2004 Nov;3(11):1427-38.
- Dean JL, McClendon AK, Hickey TE, Butler LM, Tilley WD, Witkiewicz AK, Knudsen ES. Therapeutic response to CDK4/6 inhibition in breast cancer defined by ex vivo analyses of human tumors. Cell Cycle. 2012 Jul 15;11(14):2756-61. doi: 10.4161/cc.21195. Epub 2012 Jul 15.
- Dirix LY, Takacs I, Jerusalem G, Nikolinakos P, Arkenau HT, Forero-Torres A, Boccia R, Lippman ME, Somer R, Smakal M, Emens LA, Hrinczenko B, Edenfield W, Gurtler J, von Heydebreck A, Grote HJ, Chin K, Hamilton EP. Avelumab, an anti-PD-L1 antibody, in patients with locally advanced or metastatic breast cancer: a phase 1b JAVELIN Solid Tumor study. Breast Cancer Res Treat. 2018 Feb;167(3):671-686. doi: 10.1007/s10549-017-4537-5. Epub 2017 Oct 23.
- Kaufman HL, Russell JS, Hamid O, Bhatia S, Terheyden P, D'Angelo SP, Shih KC, Lebbe C, Milella M, Brownell I, Lewis KD, Lorch JH, von Heydebreck A, Hennessy M, Nghiem P. Updated efficacy of avelumab in patients with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma after >/=1 year of follow-up: JAVELIN Merkel 200, a phase 2 clinical trial. J Immunother Cancer. 2018 Jan 19;6(1):7. doi: 10.1186/s40425-017-0310-x.
- Kaufman HL, Russell J, Hamid O, Bhatia S, Terheyden P, D'Angelo SP, Shih KC, Lebbe C, Linette GP, Milella M, Brownell I, Lewis KD, Lorch JH, Chin K, Mahnke L, von Heydebreck A, Cuillerot JM, Nghiem P. Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Oct;17(10):1374-1385. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30364-3. Epub 2016 Sep 1.
- Schaer DA, Beckmann RP, Dempsey JA, Huber L, Forest A, Amaladas N, Li Y, Wang YC, Rasmussen ER, Chin D, Capen A, Carpenito C, Staschke KA, Chung LA, Litchfield LM, Merzoug FF, Gong X, Iversen PW, Buchanan S, de Dios A, Novosiadly RD, Kalos M. The CDK4/6 Inhibitor Abemaciclib Induces a T Cell Inflamed Tumor Microenvironment and Enhances the Efficacy of PD-L1 Checkpoint Blockade. Cell Rep. 2018 Mar 13;22(11):2978-2994. doi: 10.1016/j.celrep.2018.02.053.
- Patel MR, Ellerton J, Infante JR, Agrawal M, Gordon M, Aljumaily R, Britten CD, Dirix L, Lee KW, Taylor M, Schoffski P, Wang D, Ravaud A, Gelb AB, Xiong J, Rosen G, Gulley JL, Apolo AB. Avelumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum failure (JAVELIN Solid Tumor): pooled results from two expansion cohorts of an open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):51-64. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30900-2. Epub 2017 Dec 5.
- Herrera-Abreu MT, Palafox M, Asghar U, Rivas MA, Cutts RJ, Garcia-Murillas I, Pearson A, Guzman M, Rodriguez O, Grueso J, Bellet M, Cortes J, Elliott R, Pancholi S, Baselga J, Dowsett M, Martin LA, Turner NC, Serra V. Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. Cancer Res. 2016 Apr 15;76(8):2301-13. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0728. Epub 2016 Mar 28.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neoplasmer efter plats
- Neoplasmer
- Hudsjukdomar
- Bröstsjukdomar
- Hud- och bindvävssjukdomar
- Bröstneoplasmer
- Trippelnegativa bröstneoplasmer
- Antineoplastiska medel, immunologiska
- Antineoplastiska medel
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Enzyminhibitorer
- Proteinkinashämmare
- avelumab
- palbociclib
Andra studie-ID-nummer
- CCR4884
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .