PAveMenT: Palbociclib und Avelumab bei metastasiertem AR+ dreifach negativem Brustkrebs (PAveMenT)

Einschlusskriterien Teil A:

1. Patienten mit rezidivierendem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs.
2. Vorher mit mindestens einer vorherigen Chemotherapielinie für fortgeschrittene Erkrankung behandelt, aber nicht mehr als zwei vorherige Chemotherapielinien für fortgeschrittene Krankheit. Patientinnen mit ER+ Brustkrebs müssen mindestens eine vorangegangene Hormontherapie gegen fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben. Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs müssen zuvor mindestens eine gegen HER2 gerichtete Therapie erhalten haben.
3. Messbare Krankheit (RECIST 1.1)
4. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der im Studienprotokoll angegebenen Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb einer Woche (Tag -7 bis Tag 1) durchgeführt werden, bevor der Patient in die Studie aufgenommen wird.

5. Frauen/Patientinnen im gebärfähigen Alter (definiert als fruchtbarer Zustand nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie sind dauerhaft steril durch Methoden wie Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Ovarektomie) müssen innerhalb von 7 Tagen einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben vor Verhandlungsbeginn.

   Frauen/Frauen im gebärfähigen Alter oder ihre männlichen Partner müssen 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, während der gesamten Behandlungsdauer und 1 Monat nach Beendigung der Behandlung mit Palbociclib und Avelumab (Frauen/Frauen) eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. oder 14 Wochen (Männer/männliche Patienten). Hochwirksame Methoden sind definiert als Methoden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr erreichen können. Sie gelten als hochwirksame Verhütungsmethoden. Zu diesen Methoden gehören:

   • Orale, intravaginale oder transdermale kombinierte hormonelle Kontrazeption
   • Orale, injizierbare oder implantierbare reine Progesteron-Kontrazeption
   • Intrauterinpessar
   • Intrauterines hormonfreisetzendes System,
   • Bilateraler Tubenverschluss
   • Vasektomieter Partner
   • Wahre Abstinenz:* Wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden entspricht

   Legende: * Es wird nur dann als hochwirksam angesehen, wenn der Patient während der gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeit auf Geschlechtsverkehr verzichtet

6. 18 Jahre oder älter.
7. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0 oder 1
8. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten nach Meinung des Prüfarztes
9. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung.
10. Patienten, die bereit und in der Lage sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Nachsorge und andere Verfahren einzuhalten

Einschlusskriterien Teil B:

1. Patientinnen mit rezidivierendem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem dreifach negativem AR+-Brustkrebs mit ER-, PgR- und HER2-Status, lokal bestimmt und AR, zentral bestimmt auf archiviertem metastatischem Gewebe.
2. Vorher mit mindestens einer vorherigen Chemotherapielinie für fortgeschrittene Erkrankung behandelt, aber nicht mehr als zwei vorherige Chemotherapielinien für fortgeschrittene Krankheit.
3. Messbare Erkrankung (RECIST 1.1), die einer frischen Biopsie zugänglich ist
4. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der im Studienprotokoll angegebenen Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb einer Woche (Tag -7 bis Tag 1) durchgeführt werden, bevor der Patient in die Studie aufgenommen wird.

5. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben.

   Frauen/Frauen im gebärfähigen Alter oder ihre männlichen Partner müssen 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, während der gesamten Behandlungsdauer und 1 Monat nach Beendigung der Behandlung mit Palbociclib und Avelumab (Frauen/Frauen) eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. oder 14 Wochen (Männer/männliche Patienten). Hochwirksame Methoden sind definiert als Methoden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr erreichen können. Sie gelten als hochwirksame Verhütungsmethoden. Zu diesen Methoden gehören:

   • Orale, intravaginale oder transdermale kombinierte hormonelle Kontrazeption
   • Orale, injizierbare oder implantierbare reine Progesteron-Kontrazeption
   • Intrauterinpessar
   • Intrauterines hormonfreisetzendes System,
   • Bilateraler Tubenverschluss
   • Vasektomieter Partner
   • Wahre Abstinenz:* Wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden entspricht

   Legende: * Es wird nur dann als hochwirksam angesehen, wenn der Patient während der gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeit auf Geschlechtsverkehr verzichtet

6. Alter 18 Jahre oder älter
7. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0 oder 1
8. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten nach Meinung des Prüfarztes
9. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung
10. Patienten, die bereit und in der Lage sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Nachsorge und andere Verfahren einzuhalten
11. Verfügbares archiviertes Primärtumorgewebe der Brust (oder metastatisches Gewebe bei de novo metastasierter Erkrankung)
12. Patient, der bereit ist, sich einer obligatorischen Baseline-Biopsie von frischem Tumorgewebe zu unterziehen (klinisch oder radiologisch geführt)

Ausschlusskriterien Teile A & B:

1. Systemische Chemotherapie oder Prüfpräparate während der vorangegangenen vier Wochen oder Hormontherapie innerhalb von 7 Tagen, außer luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analoga zur ovariellen Suppression. Zur Behandlung von Knochenmetastasen sind Bisphosphonate oder RANK-Liganden-Antagonisten zugelassen.
2. Frühere Exposition gegenüber Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder immunkostimulierenden Medikamenten.
3. Vorherige Behandlung mit Palbociclib oder anderen Wirkstoffen, die CDK4/6 hemmen
4. Größere Operationen (ohne kleinere Eingriffe, z. Anlage eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt
5. Patienten mit bekannten symptomatischen Hirnmetastasen, die Steroide benötigen, unbehandelten Hirnmetastasen, leptomeningealen Erkrankungen oder Rückenmarkskompression.
6. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
7. Eines der folgenden innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt: Myokardinfarkt, Myokarditis in der Vorgeschichte, unkontrollierte Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Transplantation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke.
8. Unkontrollierter Bluthochdruck oder Herzrhythmusstörungen einschließlich Vorhofflimmern
9. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet.
10. Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); b. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; c. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
11. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Kolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis (auch wenn sie vollständig abgeklungen sind), Lungenfibrose, Nierenerkrankung im Endstadium unter Hämodialyse oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
12. Patienten auf Warfarin. Patienten, die wegen frequenzkontrolliertem VHF oder früherer venöser Thromboembolien eine Antikoagulation benötigen, sollten auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden.
13. Bekannte HIV- oder AIDS-bedingte Erkrankung, aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder positiver HBV- oder HCV-Test, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
14. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad ≥ 3 NCI CTCAE v 5), Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma)
15. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Pillen zu schlucken oder IV-Injektionen zu erhalten.
16. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie > Grad 1 (außer bei stabiler peripherer Neuropathie Grad ≤ 2 oder Alopezie Grad ≤ 2).
17. Schwangerschaft oder Stillzeit (Frauen/Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben)
18. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses oder niedriggradigem (Gleason ≤6) Prostatakrebs
19. Ist ein Teilnehmer oder plant die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, während er an dieser Studie teilnimmt. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie wäre akzeptabel.
20. Bekannte frühere oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Prüfpräparate oder einen der sonstigen Bestandteile
21. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während der Studie ist verboten, außer bei der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen. Auch Lebendimpfstoffe müssen für 3 Monate nach der letzten Avelumab-Dosis vermieden werden.
22. Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde
23. Die Verpflichtung zur fortgesetzten Verwendung von Präparaten, die Johanniskraut enthalten, ist ausdrücklich kontraindiziert. Andere pflanzliche Arzneimittel oder Naturprodukte, die der Patient während der Studie einnehmen soll, müssen zu Beginn und im Verlauf der Studie untersucht und mit dem Prüfarzt besprochen werden.
24. Erfordernis der fortgesetzten Anwendung von CYP3A-Inhibitoren, -Induktoren oder -Substraten (aufgelistet in Anhang 4).
25. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen, da dieses Arzneimittel Lactose enthält.
26. Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die klinische Studie machen würde.