Regorafenib、Ipilimumab 和 Nivolumab 用于治疗化疗耐药的微卫星稳定转移性结直肠癌

纳入标准：

• 在进行任何特定于研究的程序之前，必须获得签署的知情同意书

• 组织学或细胞学证实的晚期、转移性或进展性错配修复蛋白熟练 (pMMR)/微卫星稳定 (MSS) 结肠或直肠腺癌

  • 应根据当地实践标准（例如，免疫组织化学 [IHC] 和/或聚合酶链反应 [PCR] 或下一代测序）执行微卫星状态。 只有患有 pMMR/MSS 转移性结直肠癌 (mCRC) 的参与者才有资格
• 根据当地实践标准已知的扩展 RAS 和 BRAF 状态

• 参与者必须在接触以下所有​​或以下药剂后出现进展：

  • 之前接触过以下内容：

    • 氟嘧啶类（卡培他滨或氟尿嘧啶 [5-FU]）
    • 伊立替康
    • 奥沙利铂
    • 如果 RAS 和 BRAF 野生型左结肠原发性，则进行抗 EGFR 治疗
  • 患者必须在接受最后一次治疗方案时或之后以及研究入组前 6 个月内有进展的证据
  • 对既往全身化疗方案不耐受的患者如果有证据表明尽管采取了充分的支持措施但仍存在临床显着不耐受，则符合条件
  • 如果参与者在完成后 6 个月内疾病复发，则辅助/新辅助化疗可被视为晚期/转移性疾病的一线化疗
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（在治疗开始前 7 天内进行）
• 如果没有肝转移，丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 3 x ULN； ALT 或 AST =< 5 x ULN 允许有肝脏受累的患者（在治疗开始前 7 天内进行）
• 血小板计数 >= 100,000 /mm^3（治疗开始前 7 天内进行）
• 血红蛋白 (Hb) >= 9 g/dL（在治疗开始前 7 天内进行）
• 白细胞 (WBC) >= 2000/uL（治疗开始前 7 天内进行）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/mm^3（在治疗开始前 7 天内进行）
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或肌酐清除率 >= 40 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式测量或计算）（在治疗开始前 7 天内进行）
• 由 RECISTv1.1 确定的可测量疾病

• 筛选时所有参与者都必须提供最近的肿瘤组织（定义如下）（福尔马林固定石蜡包埋块或至少 20 张幻灯片）

  • 入组后 180 天内和最近一次抗癌治疗的最后一剂后获得的肿瘤组织
  • 或新的活检 在与研究的主要研究者 (PI) 进行有记录的讨论和批准后，可以考虑没有最近基线肿瘤组织或活检的患者的例外情况
• 预期寿命大于3个月
• 能够吞咽和吸收口服片剂
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须同意在研究干预期间、最后一次瑞戈非尼给药后 120 天和最后一次纳武利尤单抗给药后 5 个月内遵循避孕方法的说明。 WOCBP 性活跃的男性必须同意在研究干预期间以及最后一次服用瑞戈非尼后 120 天和最后一次服用纳武单抗后 7 个月内遵循避孕方法的说明。 此外，男性参与者必须愿意在此期间避免捐精。 男性或女性使用避孕药具应符合当地有关临床研究参与者避孕方法的规定

排除标准：

• 患有微卫星不稳定性高 (MSI-H) 结直肠癌的参与者
• 既往接受瑞戈非尼、抗 PD-1、PD-L1 或 CTLA-4 抑制剂治疗
• 在研究治疗药物首次给药后 14 天内或少于 5 个半衰期（以较短者为准）内进行全身抗癌治疗
• 由于任何先前的治疗（不包括贫血、淋巴细胞减少、脱发、皮肤色素沉着、和铂引起的神经毒性）
• 动脉或静脉血栓形成或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓形成或肺栓塞在研究药物开始前 3 个月内（​​除了在开始研究药物治疗前 1 个多月发生的经过充分治疗的导管相关静脉血栓形成）开始研究药物）
• 充血性心力衰竭 >= 纽约心脏协会 (NYHA) 2 级
• 不稳定型心绞痛（静息时出现心绞痛症状）、新发心绞痛（最近 3 个月内开始）、研究药物开始前 6 个月内发生心肌梗塞
• 不受控制的心律失常
• 高血压控制不佳，定义为尽管进行了最佳医疗管理，但血压仍持续高于 150/90 mmHg
• NCI-CTCAE 3 级持续性蛋白尿。如果蛋白质排泄（根据随机尿样的尿蛋白/肌酐比值估算）< 3.5 g，则根据所使用的尿液试纸类型，尿液试纸结果为 3+ 或异常是允许的/24小时
• 在研究药物开始前 28 天内进行过重大外科手术或重大外伤。 注意：如果参与者接受了大手术，他们必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 未愈合的伤口、未愈合的溃疡或未愈合的骨折
• 有任何出血素质证据或病史的参与者，无论严重程度如何
• 在研究药物开始前 28 天内发生任何出血或出血事件 >= NCI-CTCAE 3 级
• 以腹泻为主要症状的严重急性胃肠道疾病，例如克罗恩病、吸收不良或>=任何病因的 NCI-CTCAE 2 级腹泻
• 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的参与者。 允许患有 I 型糖尿病 (T1DM)、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发条件下预计不会复发的情况的参与者参加
• 患有需要在研究治疗开始后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 毫克每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症的参与者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg/d 泼尼松当量
• 需要类固醇的（非感染性）肺炎病史或当前肺炎
• 间质性肺病史
• 既往患有恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌和以下原位癌除外：膀胱癌、胃癌、结肠癌、宫颈/发育不良、黑色素瘤或乳腺癌）的受试者被排除在外，除非在进入研究前完全缓解并且不需要额外治疗或预计在学习期间需要
• 免疫缺陷的诊断或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每日剂量超过 10 毫克泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗
• 存在有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移，或需要局部 CNS 定向治疗（如放疗或手术）的 CNS 转移。 患有稳定的 CNS 疾病或先前治疗过的病变的参与者有资格参加研究。 此外，受试者必须停用皮质类固醇，或每天服用 10 mg 泼尼松（或等效药物）的剂量稳定或递减
• 持续感染 > 2 级 NCI-CTCAE 需要全身治疗
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史（HIV 1/2 抗体）
• 乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 的任何阳性检测结果表明存在病毒，例如 乙型肝炎表面抗原（HBsAg，澳大利亚抗原）阳性，或丙型肝炎抗体（抗-HCV）阳性（除非 HCV-核糖核酸 [RNA] 阴性）
• 怀孕或哺乳
• 可能妨碍遵守研究方案和随访 (FU) 时间表的心理、家庭或社会状况
• 在计划开始研究药物后 30 天内使用活疫苗进行过先前治疗（允许使用不含活病毒的季节性流感疫苗）
• 已知对任何研究药物、研究药物类别或制剂中的赋形剂过敏