Regorafenib, Ipilimumab e Nivolumab para o Tratamento de Câncer Colorretal Metastático Estável Microssatélite Resistente à Quimioterapia

Critério de inclusão:

• Um consentimento informado assinado deve ser obtido antes de conduzir qualquer procedimento específico do estudo

• Adenocarcinoma avançado, metastático ou progressivo com confirmação histológica ou citológica de proficiência em proteína de reparo de incompatibilidade (pMMR)/microssatélite estável (MSS) de cólon ou reto

  • O status do microssatélite deve ser realizado de acordo com o padrão de prática local (por exemplo, imuno-histoquímica [IHC] e/ou reação em cadeia da polimerase [PCR] ou sequenciamento de próxima geração). Apenas participantes com câncer colorretal metastático pMMR/MSS (mCRC) são elegíveis
• Status estendido de RAS e BRAF conhecido de acordo com o padrão de prática local

• O participante deve ter progredido após a exposição de todos os seguintes agentes ou abaixo:

  • Exposição prévia ao seguinte:

    • Fluoropirimidinas (capecitabina ou fluorouracil [5-FU])
    • irinotecano
    • Oxaliplatina
    • Terapia anti-EGFR se RAS e BRAF tipo selvagem com cólon esquerdo primário
  • O paciente deve ter evidências de progressão durante ou após o último regime de tratamento recebido e dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo
  • Pacientes que eram intolerantes a regimes de quimioterapia sistêmica anteriores são elegíveis se houver evidência documentada de intolerância clinicamente significativa, apesar das medidas de suporte adequadas
  • A quimioterapia adjuvante/neoadjuvante pode ser considerada como uma linha de quimioterapia para doença avançada/metastática se o participante tiver recorrência da doença dentro de 6 meses após a conclusão
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
• Bilirrubina total =< 1,5 x o limite superior do normal (LSN) (realizado até 7 dias antes do início do tratamento)
• Alanina transaminase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 3 x LSN se não houver metástases hepáticas; ALT ou AST = < 5 x LSN permitido para pacientes com envolvimento hepático (realizado até 7 dias antes do início do tratamento)
• Contagem de plaquetas >= 100.000 /mm^3 (realizada até 7 dias antes do início do tratamento)
• Hemoglobina (Hb) >= 9 g/dL (realizado até 7 dias antes do início do tratamento)
• Glóbulos brancos (WBC) >= 2000/uL (realizado até 7 dias antes do início do tratamento)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 (realizada até 7 dias antes do início do tratamento)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina >= 40 mL/min (medida ou calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault) (realizada até 7 dias antes do início do tratamento)
• Doença mensurável conforme determinado por RECISTv1.1

• O fornecimento de tecido tumoral recente (conforme definido abaixo) é obrigatório para todos os participantes na triagem (bloco embebido em parafina fixado em formalina ou mínimo de 20 lâminas)

  • Tecido tumoral obtido dentro de 180 dias após a inscrição e após a última dose da terapia anti-câncer mais recente
  • Ou uma nova biópsia Exceções para pacientes sem tecidos tumorais recentes ou biópsias podem ser consideradas após discussão documentada e aprovação com o investigador principal (PI) do estudo
• Esperança de vida antecipada superior a 3 meses
• Ser capaz de engolir e absorver comprimidos orais
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante a intervenção do estudo e 120 dias após a última dose de regorafenib e 5 meses após a última dose de nivolumab. Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante a intervenção do estudo e 120 dias após a última dose de regorafenibe e 7 meses após a última dose de nivolumabe. Além disso, os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante esse período. O uso de contraceptivos por homens ou mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos

Critério de exclusão:

• Participantes com câncer colorretal de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H)
• Terapia anterior com regorafenibe, inibidores anti-PD-1, PD-L1 ou CTLA-4
• Tratamento anticancerígeno sistêmico dentro de 14 dias ou menos de 5 meias-vidas (o que for menor) da primeira dose do tratamento do estudo
• Tem toxicidade clinicamente significativa não resolvida de grau 2 maior ou igual ao National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (AEs) (NCI-CTCAE, v5.0) atribuído a quaisquer terapias anteriores (excluindo anemia, linfopenia, alopecia, pigmentação da pele, e neurotoxicidade induzida por platina)
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início da medicação do estudo (exceto para trombose venosa relacionada a cateter adequadamente tratada ocorrendo mais de um mês antes do início da medicação do estudo)
• Insuficiência cardíaca congestiva >= New York Heart Association (NYHA) classe 2
• Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses), infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início do medicamento do estudo
• Arritmias cardíacas não controladas
• Hipertensão mal controlada, definida como uma pressão arterial consistentemente acima de 150/90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal
• Proteinúria persistente de grau 3 do NCI-CTCAE. O resultado da vareta de urina de 3+ ou anormal, com base no tipo de tira de teste de urina usada, é permitido se a excreção de proteína (estimada pela relação proteína/creatinina na urina em uma amostra de urina aleatória) for < 3,5 g /24h
• Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo. Nota: Se os participantes receberam cirurgia de grande porte, eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Ferida que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea que não cicatriza
• Participantes com evidência ou história de qualquer diátese hemorrágica, independentemente da gravidade
• Qualquer evento de hemorragia ou sangramento >= NCI-CTCAE grau 3 dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo
• Distúrbios gastrointestinais agudos significativos com diarreia como sintoma principal, por exemplo, doença de Crohn, má absorção ou >= diarreia de grau 2 NCI-CTCAE de qualquer etiologia
• Participantes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Participantes com diabetes mellitus tipo I (T1DM), hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições que não se espera que voltem a ocorrer na ausência de um gatilho externo podem se inscrever
• Participantes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• História de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual
• História de doença pulmonar intersticial
• Indivíduos com malignidades anteriores (exceto cânceres de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, cólon, cervical/displasia, melanoma ou mama) são excluídos, a menos que haja remissão completa antes da entrada no estudo e nenhuma terapia adicional seja necessária ou previsto para ser necessário durante o período de estudo
• Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora
• Presença de metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou metástases do SNC que requerem tratamento local direcionado ao SNC (como radioterapia ou cirurgia). Os participantes com doença estável do SNC ou lesões previamente tratadas são elegíveis para entrada no estudo. Além disso, os indivíduos devem estar sem corticosteroides ou com uma dose estável ou decrescente de 10 mg de prednisona diária (ou equivalente)
• Infecção contínua > grau 2 NCI-CTCAE que requer terapia sistêmica
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Qualquer resultado de teste positivo para vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) indicando a presença do vírus, por ex. antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg, antígeno da Austrália) positivo ou anticorpo da hepatite C (anti-HCV) positivo (exceto se ácido ribonucléico [RNA] do HCV negativo)
• Gravidez ou amamentação
• Condição psicológica, familiar ou sociológica que pode dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento (FU)
• Tratamento anterior com vacina viva dentro de 30 dias do início planejado dos medicamentos do estudo (vacinas contra a gripe sazonal que não contenham um vírus vivo são permitidas)
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes na formulação