Regorafenib, Ipilimumab und Nivolumab zur Behandlung von chemotherapieresistentem mikrosatellitenstabilem metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden

• Histologisches oder zytologisches bestätigtes fortgeschrittenes, metastasiertes oder progressives Mismatch-Repair-Protein-fähiges (pMMR)/mikrosatellitenstabiles (MSS) Adenokarzinom des Dickdarms oder Rektums

  • Der Mikrosatellitenstatus sollte gemäß dem lokalen Praxisstandard durchgeführt werden (z. B. Immunhistochemie [IHC] und/oder Polymerase-Kettenreaktion [PCR] oder Sequenzierung der nächsten Generation). Teilnahmeberechtigt sind nur Teilnehmer mit pMMR/MSS metastasiertem Darmkrebs (mCRC).
• Bekannter erweiterter RAS- und BRAF-Status gemäß lokalem Praxisstandard

• Der Teilnehmer muss nach der Exposition gegenüber allen folgenden oder darunter liegenden Wirkstoffen Fortschritte gemacht haben:

  • Vorherige Exposition gegenüber Folgendem:

    • Fluorpyrimidine (Capecitabin oder Fluorouracil [5-FU])
    • Irinotecan
    • Oxaliplatin
    • Anti-EGFR-Therapie bei RAS- und BRAF-Wildtyp mit primärem linken Dickdarm
  • Der Patient muss einen Nachweis für eine Progression bei oder nach dem letzten erhaltenen Behandlungsschema und innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie haben
  • Patienten, die frühere systemische Chemotherapieschemata nicht vertragen haben, sind geeignet, wenn es trotz angemessener unterstützender Maßnahmen dokumentierte Hinweise auf eine klinisch signifikante Unverträglichkeit gibt
  • Adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie kann als eine Chemotherapielinie für fortgeschrittene/metastasierte Erkrankungen betrachtet werden, wenn der Teilnehmer innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss ein Wiederauftreten der Krankheit hatte
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn durchgeführt)
• Alanin-Transaminase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen; ALT oder AST = < 5 x ULN zulässig für Patienten mit Leberbeteiligung (durchgeführt innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn)
• Thrombozytenzahl >= 100.000 /mm^3 (innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn durchgeführt)
• Hämoglobin (Hb) >= 9 g/dl (innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn durchgeführt)
• Weiße Blutkörperchen (WBC) >= 2000/uL (innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn durchgeführt)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 (innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn durchgeführt)
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) (durchgeführt innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn)
• Messbare Krankheit gemäß RECISTv1.1

• Die Bereitstellung von frischem Tumorgewebe (wie unten definiert) ist für alle Teilnehmer am Screening obligatorisch (Formalin-fixierter Paraffin-eingebetteter Block oder mindestens 20 Objektträger)

  • Tumorgewebe, das innerhalb von 180 Tagen nach der Aufnahme und nach der letzten Dosis der letzten Krebstherapie gewonnen wurde
  • Oder eine neue Biopsie. Ausnahmen für Patienten ohne aktuelles Ausgangstumorgewebe oder Biopsien können nach dokumentierter Diskussion und Genehmigung mit dem Hauptprüfer (PI) der Studie in Betracht gezogen werden
• Voraussichtliche Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• In der Lage sein, orale Tabletten zu schlucken und zu absorbieren
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Studienintervention und 120 Tage nach der letzten Dosis von Regorafenib und 5 Monate nach der letzten Dosis von Nivolumab zu befolgen. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Studienintervention und 120 Tage nach der letzten Dosis von Regorafenib und 7 Monate nach der letzten Dosis von Nivolumab zu befolgen. Außerdem müssen männliche Teilnehmer bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten. Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Männer oder Frauen sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit Darmkrebs mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H).
• Vorherige Therapie mit Regorafenib, Anti-PD-1-, PD-L1- oder CTLA-4-Inhibitoren
• Systemische Krebsbehandlung innerhalb von 14 Tagen oder weniger als 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine ungelöste klinisch signifikante Toxizität von größer oder gleich dem National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (AEs) (NCI-CTCAE, v5.0) Grad 2, die auf frühere Therapien zurückzuführen ist (ausgenommen Anämie, Lymphopenie, Alopezie, Hautpigmentierung, und platininduzierte Neurotoxizität)
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie z Beginn der Studienmedikation)
• Herzinsuffizienz >= Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA).
• Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen), Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
• Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
• Schlecht kontrollierte Hypertonie, definiert als ein Blutdruck, der trotz optimaler medizinischer Behandlung dauerhaft über 150/90 mmHg liegt
• Anhaltende Proteinurie vom NCI-CTCAE-Grad 3. Ein Teststreifenergebnis im Urin von 3+ oder anormal, basierend auf der Art des verwendeten Urinteststreifens, ist zulässig, wenn die Proteinausscheidung (geschätzt durch das Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin einer zufälligen Urinprobe) < 3,5 g beträgt /24 Std
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation. Hinweis: Wenn sich die Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Nicht heilende Wunde, nicht heilendes Geschwür oder nicht heilender Knochenbruch
• Teilnehmer mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese, unabhängig vom Schweregrad
• Alle Blutungen oder Blutungsereignisse >= NCI-CTCAE-Grad 3 innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation
• Signifikante akute gastrointestinale Störungen mit Durchfall als Hauptsymptom, z. B. Morbus Crohn, Malabsorption oder >= NCI-CTCAE-Grad-2-Durchfall jeglicher Ätiologie
• Teilnehmer mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Teilnehmer mit Typ-I-Diabetes mellitus (T1DM), Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie ohne einen externen Auslöser wieder auftreten, dürfen sich anmelden
• Teilnehmer mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis
• Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung
• Patienten mit früheren bösartigen Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs und den folgenden In-situ-Krebsarten: Blase, Magen, Dickdarm, Zervix/Dysplasie, Melanom oder Brust) sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission vor Studieneintritt und keine zusätzliche Therapie ist erforderlich oder voraussichtlich während der Studienzeit erforderlich sein
• Diagnose einer Immunschwäche oder chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie
• Vorhandensein von symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder ZNS-Metastasen, die eine lokale, auf das ZNS gerichtete Behandlung erfordern (z. B. Strahlentherapie oder Operation). Teilnehmer mit stabiler ZNS-Erkrankung oder zuvor behandelten Läsionen sind für die Teilnahme an der Studie geeignet. Darüber hinaus müssen die Probanden entweder keine Kortikosteroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) einnehmen.
• Anhaltende Infektion > Grad 2 NCI-CTCAE, die eine systemische Therapie erfordert
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
• Jedes positive Testergebnis für das Hepatitis-B-Virus (HBV) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV), das auf das Vorhandensein eines Virus hinweist, z. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg, Australien-Antigen) positiv oder Hepatitis-C-Antikörper (anti-HCV) positiv (außer wenn HCV-Ribonukleinsäure [RNA] negativ)
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Psychischer, familiärer oder soziologischer Zustand, der möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans (FU) behindert
• Vorherige Behandlung mit Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor geplantem Studienbeginn Arzneimittel (saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind zulässig)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung