Regorafenib, Ipilimumab et Nivolumab pour le traitement du cancer colorectal métastatique microsatellite stable résistant à la chimiothérapie

Critère d'intégration:

• Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant de procéder à toute procédure spécifique à l'étude

• Adénocarcinome du côlon ou du rectum avancé, métastatique ou progressif confirmé par histologie ou cytologie

  • Le statut des microsatellites doit être effectué conformément aux normes de pratique locales (par exemple, immunohistochimie [IHC] et/ou réaction en chaîne par polymérase [PCR] ou séquençage de nouvelle génération). Seuls les participants atteints d'un cancer colorectal métastatique pMMR/MSS (mCRC) sont éligibles
• Statut RAS et BRAF étendu connu selon la norme de pratique locale

• Le participant doit avoir progressé suite à l'exposition de tous les agents suivants ou ci-dessous :

  • Exposition antérieure aux éléments suivants :

    • Fluoropyrimidines (capécitabine ou fluorouracile [5-FU])
    • Irinotécan
    • Oxaliplatine
    • Traitement anti-EGFR si RAS et BRAF de type sauvage avec colon gauche primaire
  • Le patient doit avoir des preuves de progression sur ou après le dernier régime de traitement reçu et dans les 6 mois avant l'inscription à l'étude
  • Les patients qui étaient intolérants aux régimes de chimiothérapie systémique antérieurs sont éligibles s'il existe des preuves documentées d'une intolérance cliniquement significative malgré des mesures de soutien adéquates
  • La chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante peut être considérée comme une ligne de chimiothérapie pour la maladie avancée/métastatique si le participant a eu une récidive de la maladie dans les 6 mois suivant la fin
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1
• Bilirubine totale =< 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (réalisée dans les 7 jours précédant le début du traitement)
• Alanine transaminase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 3 x LSN si pas de métastases hépatiques ; ALT ou AST = < 5 x LSN autorisé pour les patients présentant une atteinte hépatique (réalisé dans les 7 jours avant le début du traitement)
• Numération plaquettaire >= 100 000 /mm^3 (réalisée dans les 7 jours précédant le début du traitement)
• Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dL (réalisée dans les 7 jours avant le début du traitement)
• Globules blancs (WBC) >= 2000/uL (réalisé dans les 7 jours avant le début du traitement)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm^3 (réalisé dans les 7 jours précédant le début du traitement)
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine >= 40 mL/min (mesurée ou calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) (réalisée dans les 7 jours précédant le début du traitement)
• Maladie mesurable telle que déterminée par RECISTv1.1

• La fourniture de tissu tumoral récent (tel que défini ci-dessous) est obligatoire pour tous les participants lors du dépistage (bloc fixé au formol inclus en paraffine ou minimum de 20 lames)

  • Tissu tumoral obtenu dans les 180 jours suivant l'inscription et après la dernière dose du traitement anticancéreux le plus récent
  • Ou une nouvelle biopsie Des exceptions pour les patients sans tissus tumoraux ou biopsies de base récents peuvent être envisagées après discussion documentée et approbation avec l'investigateur principal (PI) de l'étude
• Espérance de vie prévue supérieure à 3 mois
• Être capable d'avaler et d'absorber des comprimés oraux
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant la durée de l'intervention de l'étude et 120 jours après la dernière dose de régorafénib et 5 mois après la dernière dose de nivolumab. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions relatives à la (aux) méthode(s) de contraception pendant la durée de l'intervention de l'étude et 120 jours après la dernière dose de régorafénib et 7 mois après la dernière dose de nivolumab. De plus, les participants masculins doivent être disposés à s'abstenir de faire un don de sperme pendant cette période. L'utilisation de contraceptifs par les hommes ou les femmes doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques

Critère d'exclusion:

• Participants atteints d'un cancer colorectal à instabilité microsatellite élevée (MSI-H)
• Traitement antérieur par le régorafénib, les inhibiteurs anti-PD-1, PD-L1 ou CTLA-4
• Traitement anticancéreux systémique dans les 14 jours ou moins de 5 demi-vies (selon la plus courte) de la première dose du traitement à l'étude
• Présente une toxicité cliniquement significative non résolue supérieure ou égale aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (EI) du National Cancer Institute (NCI-CTCAE, v5.0) de grade 2 attribués à tout traitement antérieur (à l'exclusion de l'anémie, de la lymphopénie, de l'alopécie, de la pigmentation de la peau, et neurotoxicité induite par le platine)
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude (à l'exception d'une thrombose veineuse liée au cathéter correctement traitée survenant plus d'un mois avant le médicament de début d'étude)
• Insuffisance cardiaque congestive >= New York Heart Association (NYHA) classe 2
• Angor instable (symptômes d'angor au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois), infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du médicament à l'étude
• Arythmies cardiaques non contrôlées
• Hypertension mal contrôlée, définie comme une pression artérielle constamment supérieure à 150/90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale
• Protéinurie persistante de grade 3 du NCI-CTCAE. Un résultat de bandelette urinaire de 3+ ou anormal, selon le type de bandelette de test urinaire utilisé, est autorisé si l'excrétion protéique (estimée par le rapport protéines urinaires/créatinine sur un échantillon d'urine aléatoire) est < 3,5 g /24h
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude. Remarque : Si les participants ont subi une intervention chirurgicale majeure, ils doivent s'être suffisamment remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
• Plaie non cicatrisante, ulcère non cicatrisant ou fracture osseuse non cicatrisante
• Participants présentant des preuves ou des antécédents de toute diathèse hémorragique, quelle que soit sa gravité
• Toute hémorragie ou événement hémorragique >= NCI-CTCAE grade 3 dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude
• Troubles gastro-intestinaux aigus significatifs avec diarrhée comme symptôme majeur, par exemple, maladie de Crohn, malabsorption ou >= NCI-CTCAE grade 2 diarrhée de toute étiologie
• Participants atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les participants atteints de diabète sucré de type I (T1DM), d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire
• - Participants présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou pneumonie actuelle
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle
• - Les sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes (à l'exception des cancers de la peau non mélanomes et des cancers in situ suivants : vessie, gastrique, côlon, col de l'utérus/dysplasie, mélanome ou sein) sont exclus à moins qu'une rémission complète avant l'entrée à l'étude et qu'aucun traitement supplémentaire ne soit nécessaire ou prévu d'être nécessaire pendant la période d'étude
• Diagnostic d'immunodéficience ou traitement stéroïdien systémique chronique (dosage supérieur à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur
• Présence de métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) ou de métastases du SNC nécessitant un traitement local dirigé par le SNC (tel que la radiothérapie ou la chirurgie). Les participants atteints d'une maladie stable du SNC ou de lésions précédemment traitées sont éligibles pour participer à l'étude. De plus, les sujets doivent être soit sans corticostéroïdes, soit sous dose stable ou décroissante de 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent)
• Infection en cours> grade 2 NCI-CTCAE nécessitant un traitement systémique
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
• Tout résultat de test positif pour le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) indiquant la présence du virus, par ex. antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg, antigène Australie) positif ou anticorps de l'hépatite C (anti-VHC) positif (sauf si VHC-acide ribonucléique [ARN] négatif)
• Grossesse ou allaitement
• Condition psychologique, familiale ou sociologique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi (FU)
• Traitement antérieur avec un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu des médicaments à l'étude (les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivant sont autorisés)
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation