Regorafenib, Ipilimumab en Nivolumab voor de behandeling van chemotherapie-resistente microsatelliet stabiele gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Voorafgaand aan het uitvoeren van studiespecifieke procedures moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen

• Histologisch of cytologisch bevestigd gevorderd, gemetastaseerd of progressief mismatch repair protein proficient (pMMR)/microsatellite stable (MSS) adenocarcinoom van colon of rectum

  • De microsatellietstatus moet worden uitgevoerd volgens de lokale praktijkstandaard (bijv. immunohistochemie [IHC] en/of polymerasekettingreactie [PCR], of next-generation sequencing). Alleen deelnemers met pMMR/MSS uitgezaaide darmkanker (mCRC) komen in aanmerking
• Bekende uitgebreide RAS- en BRAF-status volgens lokale praktijkstandaard

• De deelnemer moet vooruitgang hebben geboekt na blootstelling aan alle volgende agentia of lager:

  • Eerdere blootstelling aan het volgende:

    • Fluoropyrimidines (capecitabine of fluorouracil [5-FU])
    • Irinotecan
    • Oxaliplatine
    • Anti-EGFR-therapie als wildtype RAS en BRAF met linker colon primair
  • De patiënt moet bewijs hebben van progressie op of na het laatste behandelingsregime en binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
  • Patiënten die eerdere systemische chemotherapieregimes niet verdroegen, komen in aanmerking als er gedocumenteerd bewijs is van klinisch significante intolerantie ondanks adequate ondersteunende maatregelen
  • Adjuvante/neoadjuvante chemotherapie kan worden beschouwd als één chemotherapielijn voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte als de deelnemer binnen 6 maanden na voltooiing een recidief van de ziekte had
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1
• Totaal bilirubine =< 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) (uitgevoerd binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling)
• Alaninetransaminase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 3 x ULN indien geen levermetastasen; ALAT of ASAT =< 5 x ULN toegestaan ​​voor patiënten met leverbetrokkenheid (uitgevoerd binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling)
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000 /mm^3 (uitgevoerd binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling)
• Hemoglobine (Hb) >= 9 g/dL (uitgevoerd binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling)
• Witte bloedcellen (WBC) >= 2000/uL (uitgevoerd binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3 (uitgevoerd binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of creatinineklaring >= 40 ml/min (gemeten of berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule) (uitgevoerd binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling)
• Meetbare ziekte zoals bepaald door RECISTv1.1

• Levering van recent tumorweefsel (zoals hieronder gedefinieerd) is verplicht voor alle deelnemers aan de screening (in formaline gefixeerd in paraffine ingebed blok of minimaal 20 objectglaasjes)

  • Tumorweefsel verkregen binnen 180 dagen na inschrijving en na de laatste dosis van de meest recente antikankertherapie
  • Of een nieuwe biopsie. Uitzonderingen voor patiënten zonder recente uitgangstumorweefsels of biopsieën kunnen worden overwogen na gedocumenteerde bespreking en goedkeuring met de hoofdonderzoeker (PI) van de studie.
• Verwachte levensverwachting langer dan 3 maanden
• Orale tabletten kunnen slikken en absorberen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de onderzoeksinterventie en 120 dagen na de laatste dosis regorafenib en 5 maanden na de laatste dosis nivolumab. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de onderzoeksinterventie en 120 dagen na de laatste dosis regorafenib en 7 maanden na de laatste dosis nivolumab. Bovendien moeten mannelijke deelnemers bereid zijn gedurende deze periode af te zien van spermadonatie. Het gebruik van anticonceptie door mannen of vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met microsatellite instability high (MSI-H) colorectale kanker
• Eerdere therapie met regorafenib-, anti-PD-1-, PD-L1- of CTLA-4-remmers
• Systemische behandeling tegen kanker binnen 14 dagen of minder dan 5 halfwaardetijden (welke korter is) van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Heeft een onopgeloste klinisch significante toxiciteit van groter dan of gelijk aan de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (AE's) (NCI-CTCAE, v5.0) graad 2 toegeschreven aan eerdere therapieën (met uitzondering van bloedarmoede, lymfopenie, alopecia, huidpigmentatie, en platina-geïnduceerde neurotoxiciteit)
• Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden voor de start van de studiemedicatie (behalve adequaat behandelde kathetergerelateerde veneuze trombose die meer dan een maand voor de start studiemedicatie)
• Congestief hartfalen >= New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• Instabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden), myocardinfarct minder dan 6 maanden voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel
• Ongecontroleerde hartritmestoornissen
• Slecht gecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als een bloeddruk die consistent hoger is dan 150/90 mmHg ondanks optimaal medisch beheer
• Persisterende proteïnurie van NCI-CTCAE graad 3. Urinepeilstokresultaat van 3+ of abnormaal, op basis van het gebruikte type urineteststrip, is toegestaan ​​als de eiwituitscheiding (geschat op basis van de eiwit/creatinine-ratio in de urine op een willekeurig urinemonster) < 3,5 g is /24 uur
• Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voor aanvang van de studiemedicatie. Opmerking: als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Niet-genezende wond, niet-genezende zweer of niet-genezende botbreuk
• Deelnemers met bewijs of voorgeschiedenis van een bloedingsdiathese, ongeacht de ernst
• Elke bloeding of bloeding >= NCI-CTCAE graad 3 binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie
• Significante acute gastro-intestinale stoornissen met diarree als een belangrijk symptoom, bijv. de ziekte van Crohn, malabsorptie of >= NCI-CTCAE graad 2 diarree van welke etiologie dan ook
• Deelnemers met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Deelnemers met diabetes mellitus type I (T1DM), hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven
• Deelnemers met een aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte
• Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis
• Geschiedenis van interstitiële longziekte
• Proefpersonen met eerdere maligniteiten (behalve niet-melanoom huidkanker en de volgende in situ kankers: blaas-, maag-, karteldarm-, baarmoederhalskanker/dysplasie, melanoom of borst) worden uitgesloten, tenzij een volledige remissie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en er geen aanvullende therapie nodig is of naar verwachting nodig zal zijn tijdens de studieperiode
• Diagnose van immunodeficiëntie of chronische systemische therapie met steroïden (bij een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie
• Aanwezigheid van symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), of CZS-metastasen die lokale CZS-gerichte behandeling vereisen (zoals radiotherapie of chirurgie). Deelnemers met een stabiele CZS-aandoening of eerder behandelde laesies komen in aanmerking voor deelname aan de studie. Bovendien moeten proefpersonen geen corticosteroïden meer gebruiken of een stabiele of afnemende dosis van 10 mg prednison per dag (of equivalent) gebruiken
• Lopende infectie > graad 2 NCI-CTCAE die systemische therapie vereist
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2-antilichamen)
• Elk positief testresultaat voor hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) wijst op de aanwezigheid van een virus, b.v. hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg, Australisch antigeen) positief of hepatitis C-antilichaam (anti-HCV) positief (behalve als HCV-ribonucleïnezuur [RNA] negatief)
• Zwangerschap of borstvoeding
• Psychologische, familiale of sociologische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-up (FU)-schema belemmert
• Eerdere behandeling met levend vaccin binnen 30 dagen na geplande start van studiegeneesmiddelen (seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten zijn toegestaan)
• Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen in de formulering