Regorafenib, Ipilimumab og Nivolumab for behandling av kjemoterapiresistent mikrosatellittstabil metastatisk tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

• Et signert informert samtykke må innhentes før noen studiespesifikke prosedyrer gjennomføres

• Histologisk eller cytologisk bekreftet avansert, metastatisk eller progressiv mismatch reparasjonsproteinkompetent (pMMR)/mikrosatellittstabilt (MSS) adenokarsinom i tykktarm eller rektum

  • Mikrosatellittstatus bør utføres i henhold til lokal praksis (f.eks. immunhistokjemi [IHC] og/eller polymerasekjedereaksjon [PCR], eller neste generasjons sekvensering). Kun deltakere med pMMR/MSS metastatisk kolorektal kreft (mCRC) er kvalifisert
• Kjent utvidet RAS- og BRAF-status i henhold til lokal praksis

• Deltakeren må ha kommet videre etter eksponering av alle følgende agenter eller under:

  • Tidligere eksponering for følgende:

    • Fluoropyrimidiner (capecitabin eller fluorouracil [5-FU])
    • Irinotekan
    • Oksaliplatin
    • Anti-EGFR terapi hvis RAS og BRAF villtype med venstre kolon primær
  • Pasienten må ha bevis på progresjon på eller etter siste behandlingsregime mottatt og innen 6 måneder før studieregistrering
  • Pasienter som var intolerante overfor tidligere systemiske kjemoterapiregimer er kvalifisert dersom det er dokumentert bevis på klinisk signifikant intoleranse til tross for tilstrekkelige støttetiltak
  • Adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi kan betraktes som én linje med kjemoterapi for avansert/metastatisk sykdom dersom deltakeren hadde tilbakefall av sykdom innen 6 måneder etter fullføring
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1
• Totalt bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (utført innen 7 dager før behandlingsstart)
• Alanintransaminase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3 x ULN hvis ingen levermetastaser; ALAT eller ASAT =< 5 x ULN tillatt for pasienter med leverpåvirkning (utført innen 7 dager før behandlingsstart)
• Blodplateantall >= 100 000 /mm^3 (utført innen 7 dager før behandlingsstart)
• Hemoglobin (Hb) >= 9 g/dL (utført innen 7 dager før behandlingsstart)
• Hvite blodlegemer (WBC) >= 2000/uL (utført innen 7 dager før behandlingsstart)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3 (utført innen 7 dager før behandlingsstart)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 40 ml/min (målt eller beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen) (utført innen 7 dager før behandlingsstart)
• Målbar sykdom som bestemt av RECISTv1.1

• Tilførsel av nylig tumorvev (som definert nedenfor) er obligatorisk for alle deltakere ved screening (formalinfiksert parafininnstøpt blokk eller minimum 20 lysbilder)

  • Tumorvev oppnådd innen 180 dager etter registrering og etter siste dose av siste anti-kreftbehandling
  • Eller en ny biopsi Unntak for pasienter uten nyere tumorvev eller biopsier kan vurderes etter dokumentert diskusjon og godkjenning med hovedforsker (PI) av studien
• Forventet levealder større enn 3 måneder
• Kunne svelge og absorbere orale tabletter
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) under varigheten av studieintervensjonen og 120 dager etter siste dose regorafenib og 5 måneder etter siste dose nivolumab. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av studieintervensjonen og 120 dager etter siste dose regorafenib og 7 måneder etter siste dose nivolumab. I tillegg må mannlige deltakere være villige til å avstå fra sæddonasjon i denne tiden. Prevensjonsbruk av menn eller kvinner bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere med høy mikrosatellitt-instabilitet (MSI-H) kolorektal kreft
• Tidligere behandling med regorafenib-, anti-PD-1-, PD-L1- eller CTLA-4-hemmere
• Systemisk anti-kreftbehandling innen 14 dager eller mindre enn 5 halveringstider (den som er kortest) av den første dosen av studiebehandlingen
• Har uløst klinisk signifikant toksisitet som er større enn eller lik National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (AEs) (NCI-CTCAE, v5.0) grad 2 tilskrevet tidligere terapier (unntatt anemi, lymfopeni, alopecia, hudpigmentering, og platinaindusert nevrotoksisitet)
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før studiestart av medisinering (bortsett fra tilstrekkelig behandlet kateterrelatert venetrombose som oppstår mer enn én måned før studiestart medisin)
• Kongestiv hjertesvikt >= New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene), hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før start av studiemedikamentet
• Ukontrollerte hjertearytmier
• Dårlig kontrollert hypertensjon, definert som et blodtrykk konsekvent over 150/90 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling
• Vedvarende proteinuri av NCI-CTCAE grad 3. Urinpeilepinneresultat på 3+ eller unormalt, basert på type urinteststrimmel som brukes, er tillatt hvis proteinutskillelse (estimert ved urinprotein/kreatinin-forhold på en tilfeldig urinprøve) er < 3,5 g /24 timer
• Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før start av studiemedisinering. Merk: Hvis deltakerne fikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet
• Ikke-helende sår, ikke-helende sår eller ikke-helende benbrudd
• Deltakere med bevis eller historie med blødende diatese, uavhengig av alvorlighetsgrad
• Enhver blødning eller blødningshendelse >= NCI-CTCAE grad 3 innen 28 dager før start av studiemedisinering
• Betydelige akutte gastrointestinale lidelser med diaré som hovedsymptom, f.eks. Crohns sykdom, malabsorpsjon eller >= NCI-CTCAE grad 2 diaré av enhver etiologi
• Deltakere med en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Deltakere med type I diabetes mellitus (T1DM), hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudlidelser (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke trenger systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, har tillatelse til å melde seg på
• Deltakere med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter start av studiebehandling. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom
• Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt
• Historie med interstitiell lungesykdom
• Personer med tidligere maligniteter (unntatt ikke-melanom hudkreft, og følgende in situ kreftformer: blære, mage, tykktarm, cervical/dysplasi, melanom eller bryst) er ekskludert med mindre en fullstendig remisjon før studiestart og ingen ytterligere behandling er nødvendig eller forventes å være nødvendig i løpet av studieperioden
• Diagnose av immunsvikt eller mottar kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi
• Tilstedeværelse av symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS), eller CNS-metastaser som krever lokal CNS-rettet behandling (som strålebehandling eller kirurgi). Deltakere med stabil CNS-sykdom eller tidligere behandlede lesjoner er kvalifisert for studieopptak. I tillegg må forsøkspersonene enten være av med kortikosteroider, eller på en stabil eller avtagende dose på 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende)
• Pågående infeksjon > grad 2 NCI-CTCAE som krever systemisk terapi
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon (HIV 1/2 antistoffer)
• Ethvert positivt testresultat for hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) som indikerer tilstedeværelse av virus, f.eks. hepatitt B overflateantigen (HBsAg, Australia antigen) positivt, eller hepatitt C antistoff (anti-HCV) positivt (unntatt hvis HCV-ribonukleinsyre [RNA] negativ)
• Graviditet eller amming
• Psykologisk, familiær eller sosiologisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen (FU)
• Tidligere behandling med levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studiemedikamenter (sesongens influensavaksiner som ikke inneholder et levende virus er tillatt)
• Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, studiemedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringen