Regorafenib, ipilimumab i niwolumab w leczeniu opornego na chemioterapię mikrosatelitarnego stabilnego przerzutowego raka jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

• Przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę

• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony zaawansowany, przerzutowy lub postępujący gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy naprawiający nieprawidłowe sparowania białek (pMMR)/stabilny mikrosatelitarnie (MSS)

  • Status mikrosatelitarny należy przeprowadzić zgodnie z lokalnymi standardami praktyki (np. immunohistochemia [IHC] i/lub reakcja łańcuchowa polimerazy [PCR] lub sekwencjonowanie nowej generacji). Kwalifikują się tylko uczestnicy z pMMR/MSS przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC).
• Znany rozszerzony status RAS i BRAF zgodnie z lokalnymi standardami postępowania

• Uczestnik musi mieć postępy po ekspozycji na wszystkie następujące czynniki lub poniżej:

  • Wcześniejsza ekspozycja na:

    • Fluoropirymidyny (kapecytabina lub fluorouracyl [5-FU])
    • Irynotekan
    • Oksaliplatyna
    • Terapia anty-EGFR, jeśli RAS i BRAF typu dzikiego z pierwotną lewą okrężnicą
  • Pacjent musi mieć dowód progresji w trakcie lub po ostatnim otrzymanym schemacie leczenia oraz w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
  • Pacjenci, którzy nie tolerowali wcześniejszych systemowych schematów chemioterapii, kwalifikują się, jeśli istnieją udokumentowane dowody na klinicznie istotną nietolerancję pomimo odpowiednich środków wspomagających
  • Chemioterapia adjuwantowa/neoadiuwantowa może być traktowana jako jedna linia chemioterapii zaawansowanej/przerzutowej choroby, jeśli u uczestnika nastąpił nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (wykonana w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Transaminaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 3 x GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby; AlAT lub AspAT = < 5 x GGN dozwolone u pacjentów z zajęciem wątroby (wykonane w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Liczba płytek >= 100 000 /mm^3 (wykonane w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Hemoglobina (Hb) >= 9 g/dL (wykonana w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• krwinki białe (WBC) >= 2000/uL (wykonane w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (wykonana w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny >= 40 ml/min (zmierzony lub obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta) (wykonany w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Mierzalna choroba określona przez RECISTv1.1

• Dostarczenie świeżej tkanki nowotworowej (zdefiniowanej poniżej) jest obowiązkowe dla wszystkich uczestników badania przesiewowego (blok utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie lub co najmniej 20 szkiełek)

  • Tkanka nowotworowa uzyskana w ciągu 180 dni od włączenia do badania i po ostatniej dawce ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej
  • Lub nowa biopsja Wyjątki dotyczące pacjentów, u których w ostatnim czasie nie pobrano tkanek nowotworowych ani biopsji, można rozważyć po udokumentowanej dyskusji i zatwierdzeniu przez głównego badacza (PI) badania
• Przewidywana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Być w stanie połykać i wchłaniać tabletki doustne
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania i 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki regorafenibu oraz 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania i 120 dni po ostatniej dawce regorafenibu i 7 miesięcy po ostatniej dawce niwolumabu. Ponadto uczestnicy płci męskiej muszą być gotowi powstrzymać się od dawstwa nasienia w tym czasie. Stosowanie środków antykoncepcyjnych przez mężczyzn i kobiety powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy z rakiem jelita grubego o wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H).
• Wcześniejsza terapia regorafenibem, inhibitorami anty-PD-1, PD-L1 lub CTLA-4
• Ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 14 dni lub mniej niż 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) pierwszej dawki badanego leku
• Ma nierozstrzygniętą klinicznie istotną toksyczność stopnia 2. lub większą niż według kryteriów National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (AE) (NCI-CTCAE, v5.0) przypisaną jakimkolwiek wcześniejszym terapiom (z wyłączeniem niedokrwistości, limfopenii, łysienia, pigmentacji skóry, i neurotoksyczność indukowana platyną)
• Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (z wyjątkiem odpowiednio leczonej zakrzepicy żylnej związanej z cewnikiem, występującej ponad miesiąc przed rozpoczęcie badania leku)
• Zastoinowa niewydolność serca >= klasa 2 według New York Heart Association (NYHA).
• Niestabilna dusznica bolesna (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku), dusznica bolesna o nowym początku (rozpoczęta w ciągu ostatnich 3 miesięcy), zawał mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Niekontrolowane zaburzenia rytmu serca
• Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi powyżej 150/90 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego
• Uporczywy białkomocz stopnia 3 wg NCI-CTCAE. Wynik testu paskowego moczu 3+ lub nieprawidłowy, w zależności od rodzaju zastosowanego paska do badania moczu, jest dopuszczalny, jeśli wydalanie białka (oszacowane na podstawie stosunku białka do kreatyniny w moczu w losowej próbce moczu) wynosi < 3,5 g /24 godz
• Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczący uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Uwaga: jeśli uczestnicy przeszli poważną operację, musieli odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Niegojąca się rana, niegojący się wrzód lub niegojące się złamanie kości
• Uczestnicy z dowodami lub historią jakiejkolwiek skazy krwotocznej, niezależnie od ciężkości
• Dowolny krwotok lub krwawienie >= stopień 3 wg NCI-CTCAE w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Istotne ostre zaburzenia żołądkowo-jelitowe z biegunką jako głównym objawem, np. choroba Leśniowskiego-Crohna, zespół złego wchłaniania lub biegunka >= NCI-CTCAE stopnia 2. o dowolnej etiologii
• Uczestnicy z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Uczestnicy z cukrzycą typu I (T1DM), niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać
• Uczestnicy ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg równoważnika prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc
• Historia śródmiąższowej choroby płuc
• Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry i następujących raków in situ: pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub piersi) są wykluczeni, chyba że całkowita remisja przed włączeniem do badania i nie jest wymagana żadna dodatkowa terapia lub przewiduje się, że będą wymagane w okresie studiów
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub przewlekła steroidoterapia ogólnoustrojowa (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę ekwiwalentu prednizonu) lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego
• Obecność objawowych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzutów do OUN wymagających miejscowego leczenia ukierunkowanego na OUN (takiego jak radioterapia lub zabieg chirurgiczny). Do udziału w badaniu kwalifikują się uczestnicy ze stabilną chorobą OUN lub wcześniej leczonymi zmianami chorobowymi. Ponadto pacjenci muszą być albo odstawieni od kortykosteroidów, albo stabilną lub zmniejszającą się dawką 10 mg prednizonu na dobę (lub równoważną)
• Trwająca infekcja > stopnia 2 NCI-CTCAE wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) wskazujący na obecność wirusa, np. obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg, antygen australijski) lub obecność przeciwciał przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV) (z wyjątkiem sytuacji, gdy kwas rybonukleinowy [RNA] HCV jest ujemny)
• Ciąża lub karmienie piersią
• Stan psychologiczny, rodzinny lub socjologiczny potencjalnie utrudniający przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji (FU)
• Wcześniejsze leczenie żywą szczepionką w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia przyjmowania badanych leków (dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej, które nie zawierają żywego wirusa)
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych w preparacie