Regorafenib, Ipilimumab e Nivolumab per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico microsatellite stabile resistente alla chemioterapia

Criterio di inclusione:

• È necessario ottenere un consenso informato firmato prima di condurre qualsiasi procedura specifica dello studio

• Adenocarcinoma del colon o del retto confermato istologicamente o citologicamente avanzato, metastatico o progressivo mismatch repair protein proficient (pMMR)/microsatellite stable (MSS)

  • Lo stato dei microsatelliti deve essere eseguito secondo lo standard locale di pratica (ad esempio, immunoistochimica [IHC] e/o reazione a catena della polimerasi [PCR] o sequenziamento di nuova generazione). Sono ammissibili solo i partecipanti con carcinoma colorettale metastatico pMMR / MSS (mCRC).
• Stato RAS e BRAF esteso noto secondo lo standard di pratica locale

• Il partecipante deve essere progredito in seguito all'esposizione a tutti i seguenti agenti o inferiori:

  • Precedente esposizione a quanto segue:

    • Fluoropirimidine (capecitabina o fluorouracile [5-FU])
    • Irinotecano
    • Oxaliplatino
    • Terapia anti-EGFR se RAS e BRAF wild type con colon sinistro primitivo
  • - Il paziente deve avere evidenza di progressione durante o dopo l'ultimo regime di trattamento ricevuto ed entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
  • I pazienti che erano intolleranti a precedenti regimi di chemioterapia sistemica sono ammissibili se vi è evidenza documentata di intolleranza clinicamente significativa nonostante adeguate misure di supporto
  • La chemioterapia adiuvante/neoadiuvante può essere considerata come una linea di chemioterapia per la malattia avanzata/metastatica se il partecipante ha avuto una recidiva della malattia entro 6 mesi dal completamento
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1
• Bilirubina totale = < 1,5 x il limite superiore della norma (ULN) (eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Alanina transaminasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = < 3 x ULN in assenza di metastasi epatiche; ALT o AST = < 5 x ULN consentito per i pazienti con interessamento epatico (eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Conta piastrinica >= 100.000 /mm^3 (eseguita entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Emoglobina (Hb) >= 9 g/dL (eseguita entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Globuli bianchi (WBC) >= 2000/uL (eseguiti entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (eseguita entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina >= 40 mL/min (misurata o calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) (eseguita entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Malattia misurabile come determinata da RECISTv1.1

• La fornitura di tessuto tumorale recente (come definito di seguito) è obbligatoria per tutti i partecipanti allo screening (blocco incluso in paraffina fissato in formalina o minimo 20 vetrini)

  • Tessuto tumorale ottenuto entro 180 giorni dall'arruolamento e dopo l'ultima dose della più recente terapia antitumorale
  • O una nuova biopsia Le eccezioni per i pazienti senza tessuti tumorali o biopsie recenti al basale possono essere prese in considerazione dopo discussione documentata e approvazione con il ricercatore principale (PI) dello studio
• Aspettativa di vita prevista superiore a 3 mesi
• Essere in grado di deglutire e assorbire compresse orali
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata dell'intervento dello studio e 120 giorni dopo l'ultima dose di regorafenib e 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab. I maschi sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata dell'intervento dello studio e 120 giorni dopo l'ultima dose di regorafenib e 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab. Inoltre, i partecipanti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo. L'uso di contraccettivi da parte di uomini o donne deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici

Criteri di esclusione:

• Partecipanti con carcinoma del colon-retto ad alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H).
• Terapia precedente con regorafenib, inibitori anti-PD-1, PD-L1 o CTLA-4
• Trattamento antitumorale sistemico entro 14 giorni o meno di 5 emivite (qualunque sia più breve) della prima dose del trattamento in studio
• Ha una tossicità clinicamente significativa irrisolta di grado 2 maggiore o uguale al National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (AEs) (NCI-CTCAE, v5.0) attribuita a qualsiasi precedente terapia (escluse anemia, linfopenia, alopecia, pigmentazione della pelle, e neurotossicità indotta dal platino)
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi quali accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio (ad eccezione della trombosi venosa correlata al catetere adeguatamente trattata che si verifica più di un mese prima della inizio del farmaco in studio)
• Insufficienza cardiaca congestizia >= classe 2 della New York Heart Association (NYHA).
• Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi), infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
• Aritmie cardiache non controllate
• Ipertensione scarsamente controllata, definita come una pressione arteriosa costantemente superiore a 150/90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale
• Proteinuria persistente di grado 3 NCI-CTCAE. Risultato del dipstick delle urine di 3+ ​​o anormale, in base al tipo di striscia per il test delle urine utilizzato, è consentito se l'escrezione proteica (stimata dal rapporto proteine/creatinina urinaria su un campione di urina casuale) è < 3,5 g /24 ore
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. Nota: se i partecipanti hanno ricevuto un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Ferita che non guarisce, ulcera che non guarisce o frattura ossea che non guarisce
• - Partecipanti con evidenza o anamnesi di qualsiasi diatesi emorragica, indipendentemente dalla gravità
• Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento >= grado 3 NCI-CTCAE entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
• Disturbi gastrointestinali acuti significativi con diarrea come sintomo principale, ad esempio morbo di Crohn, malassorbimento o >= diarrea di grado 2 NCI-CTCAE di qualsiasi eziologia
• - Partecipanti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono iscriversi i partecipanti con diabete mellito di tipo I (T1DM), ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
• - Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi sostitutivi surrenali > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso
• Storia di malattia polmonare interstiziale
• I soggetti con precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma e dei seguenti tumori in situ: vescica, stomaco, colon, cervicale/displasia, melanoma o mammella) sono esclusi a meno che non si sia verificata una remissione completa prima dell'ingresso nello studio e non sia richiesta alcuna terapia aggiuntiva o previsto per essere richiesto durante il periodo di studio
• Diagnosi di immunodeficienza o terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva
• Presenza di metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi del SNC che richiedono un trattamento locale diretto al SNC (come radioterapia o intervento chirurgico). I partecipanti con malattia del sistema nervoso centrale stabile o lesioni precedentemente trattate sono idonei per l'ingresso nello studio. Inoltre, i soggetti devono essere senza corticosteroidi o con una dose stabile o decrescente di 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente)
• Infezione in corso > grado 2 NCI-CTCAE che richiede una terapia sistemica
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Qualsiasi risultato positivo del test per il virus dell'epatite B (HBV) o del virus dell'epatite C (HCV) che indichi la presenza del virus, ad es. antigene di superficie dell'epatite B (antigene HBsAg, Australia) positivo o anticorpo dell'epatite C (anti-HCV) positivo (eccetto se HCV-acido ribonucleico [RNA] negativo)
• Gravidanza o allattamento
• Condizione psicologica, familiare o sociologica che potenzialmente ostacola il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up (FU)
• Trattamento precedente con vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato dei farmaci in studio (sono consentiti vaccini antinfluenzali stagionali che non contengono un virus vivo)
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti nella formulazione