Regorafenib, ipilimumab és nivolumab a kemoterápiára rezisztens mikroszatellit-stabil metasztatikus vastag- és végbélrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Bármilyen vizsgálatspecifikus eljárás elvégzése előtt aláírt, tájékozott beleegyezést kell szerezni

• Szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott, metasztatikus vagy progresszív eltérést javító fehérje-proficient (pMMR)/mikroszatellit stabil (MSS) vastag- vagy végbél adenokarcinóma

  • A mikroszatellit állapotot a helyi gyakorlat szerint kell elvégezni (pl. immunhisztokémia [IHC] és/vagy polimeráz láncreakció [PCR] vagy következő generációs szekvenálás). Csak a pMMR/MSS metasztatikus vastag- és végbélrákban (mCRC) szenvedő betegek vehetnek részt
• Ismert kiterjesztett RAS és BRAF státusz a helyi gyakorlat szerint

• A résztvevőnek előrehaladottnak kell lennie az összes alábbi vagy az alatti ágens expozícióját követően:

  • Előzetes expozíció az alábbiakkal:

    • Fluor-pirimidinek (kapecitabin vagy fluorouracil [5-FU])
    • Irinotekán
    • Oxaliplatin
    • Anti-EGFR terápia, ha RAS és BRAF vad típusú bal vastagbél elsődleges
  • A betegnek bizonyítékkal kell rendelkeznie a progresszióról az utolsó kezelési rend után vagy azt követően, valamint a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül.
  • Azok a betegek, akik a korábbi szisztémás kemoterápiás sémákat nem tolerálták, akkor jogosultak, ha a megfelelő támogató intézkedések ellenére dokumentált bizonyíték van klinikailag jelentős intoleranciára.
  • Az adjuváns/neoadjuváns kemoterápia az előrehaladott/metasztatikus betegség kemoterápia egyik vonalának tekinthető, ha a résztvevőnél a betegség a befejezést követő 6 hónapon belül kiújult.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van
• Összes bilirubin = a normál érték felső határának (ULN) 1,5-szerese (a kezelés megkezdése előtti 7 napon belül)
• Alanin-transzamináz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < a normálérték felső határának 3-szorosa, ha nincs májmetasztázis; ALT vagy AST = < 5 x ULN megengedett májérintett betegeknél (a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül)
• Thrombocytaszám >= 100 000 /mm^3 (a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül)
• Hemoglobin (Hb) >= 9 g/dl (a kezelés megkezdése előtti 7 napon belül)
• Fehérvérsejtek (WBC) >= 2000/uL (a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3 (a kezelés megkezdése előtti 7 napon belül)
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance >= 40 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján mérve vagy kiszámítva) (a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül)
• Mérhető betegség a RECISTv1.1 szerint

• A friss daganatszövet (az alábbiakban meghatározottak szerint) biztosítása minden résztvevő számára kötelező a szűrés során (formalin-fixált paraffinba ágyazott blokk vagy legalább 20 tárgylemez)

  • A felvételt követő 180 napon belül és a legutóbbi rákellenes terápia utolsó adagja után nyert daganatszövet
  • Vagy új biopszia. A vizsgálat fő vizsgálójával (PI) való dokumentált megbeszélés és jóváhagyás után mérlegelhető kivételek azon betegek esetében, akiknek a közelmúltban nem volt tumorszövete vagy biopsziája.
• A várható élettartam több mint 3 hónap
• Legyen képes lenyelni és felszívni az orális tablettákat
• A fogamzóképes korú nők (WOCBP) kötelesek betartani a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a vizsgálati beavatkozás időtartama alatt és a regorafenib utolsó adagja után 120 nappal és a nivolumab utolsó adagja után 5 hónappal. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak el kell fogadniuk a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a vizsgálati beavatkozás időtartama alatt, valamint az utolsó regorafenib adag után 120 nappal és a nivolumab utolsó adagját követően 7 hónappal. Ezenkívül a férfi résztvevőknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a spermaadástól ez idő alatt. A férfiak és nők általi fogamzásgátlásnak összhangban kell lennie a klinikai vizsgálatokban részt vevők fogamzásgátlási módszereire vonatkozó helyi előírásokkal.

Kizárási kritériumok:

• A mikroszatellit-instabilitás magas (MSI-H) vastagbélrákos résztvevői
• Korábbi terápia regorafenib-, PD-1-, PD-L1- vagy CTLA-4-gátlókkal
• Szisztémás rákellenes kezelés a vizsgálati kezelés első adagjától számított 14 napon belül vagy kevesebb mint 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb)
• Megoldatlan, klinikailag jelentős toxicitása nagyobb vagy egyenlő, mint a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (AE) (NCI-CTCAE, v5.0) 2. fokozat, bármely korábbi terápiának tulajdonítható (kivéve a vérszegénységet, lymphopeniát, alopeciát, bőrpigmentációt, és platina által kiváltott neurotoxicitás)
• Artériás vagy vénás thrombotikus vagy embóliás események, mint például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül (kivéve a megfelelően kezelt katéterrel összefüggő vénás trombózist, amely több mint egy hónappal a vizsgálat előtt jelentkezik gyógyszeres vizsgálat kezdete)
• Pangásos szívelégtelenség >= New York Heart Association (NYHA) 2. osztály
• Instabil angina (nyugalmi anginás tünetek), újonnan fellépő angina (az elmúlt 3 hónapban kezdődött), szívizominfarktus kevesebb mint 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt
• Kontrollálatlan szívritmuszavarok
• Rosszul kontrollált magas vérnyomás, amely az optimális orvosi kezelés ellenére folyamatosan 150/90 Hgmm feletti vérnyomást jelent
• NCI-CTCAE 3-as fokozatú tartós proteinuria. A vizeletmérő pálca 3+ vagy abnormális eredménye a használt vizelet tesztcsík típusa alapján megengedett, ha a fehérjekiválasztás (a vizelet fehérje/kreatinin aránya alapján véletlenszerű vizeletmintán) < 3,5 g /24 óra
• Súlyos sebészeti beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 28 napon belül. Megjegyzés: Ha a résztvevők nagy műtéten estek át, akkor a terápia megkezdése előtt megfelelően felépülniük kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Nem gyógyuló seb, nem gyógyuló fekély vagy nem gyógyuló csonttörés
• Azok a résztvevők, akiknek bizonyítéka vagy a kórtörténetében vérzéses diatézis szerepel, súlyosságától függetlenül
• Bármilyen vérzés vagy vérzés >= NCI-CTCAE 3. fokozat a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
• Jelentős akut gyomor-bélrendszeri betegségek, amelyek fő tünete a hasmenés, pl. Crohn-betegség, felszívódási zavar vagy >= NCI-CTCAE 2. fokozatú bármilyen etiológiájú hasmenés
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedők. I-es típusú diabetes mellitusban (T1DM), csak hormonpótlást igénylő hypothyreosisban, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia), vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotokban szenvedők jelentkezhetnek.
• A vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszerekkel végzett szisztémás kezelést igénylő állapotú résztvevők. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedettek az inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint a napi 10 mg prednizon-egyenérték feletti mellékvese-pótló szteroid dózisok.
• Korábbi (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás
• Intersticiális tüdőbetegség története
• A korábban rosszindulatú daganatokban szenvedő alanyok (kivéve a nem melanómás bőrrákokat és a következő in situ daganatokat: hólyag-, gyomor-, vastagbél-, méhnyak-/diszplázia, melanoma vagy emlőrák) kizárásra kerülnek, kivéve, ha a vizsgálatba való belépés előtt teljes remisszió következik be, és nincs szükség további kezelésre. vagy várhatóan szükséges lesz a tanulmányi időszak alatt
• Immunhiány diagnózisa, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív terápia
• Tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok, vagy olyan központi idegrendszeri áttétek jelenléte, amelyek helyi központi idegrendszeri kezelést (például sugárkezelést vagy műtétet) igényelnek. Stabil központi idegrendszeri betegségben vagy korábban kezelt elváltozásban szenvedő résztvevők jogosultak a vizsgálatra. Ezenkívül az alanyoknak vagy nem kell szedniük kortikoszteroidokat, vagy napi 10 mg prednizon (vagy azzal egyenértékű) stabil vagy csökkenő adagot kell kapniuk.
• Folyamatos fertőzés > 2. fokozatú NCI-CTCAE, amely szisztémás terápiát igényel
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés (HIV 1/2 antitestek)
• Bármilyen pozitív teszteredmény hepatitis B vírusra (HBV) vagy hepatitis C vírusra (HCV), amely vírus jelenlétét jelzi, pl. hepatitis B felületi antigén (HBsAg, Australia antigén) pozitív, vagy hepatitis C antitest (anti-HCV) pozitív (kivéve, ha HCV-ribonukleinsav [RNS] negatív)
• Terhesség vagy szoptatás
• Pszichológiai, családi vagy szociológiai állapot, amely potenciálisan akadályozza a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési (FU) ütemtervnek való megfelelést
• Élő vakcinával végzett korábbi kezelés a vizsgálati gyógyszerek tervezett kezdetétől számított 30 napon belül (élő vírust nem tartalmazó szezonális influenza elleni vakcinák megengedettek)
• Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel, vizsgálati gyógyszerosztályokkal vagy a készítmény segédanyagával szemben