Regorafenibi, ipilimumabi ja nivolumabi kemoterapiaresistentin mikrosatelliittistabiilin metastaattisen paksusuolensyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu tietoinen suostumus on hankittava ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden suorittamista

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt, metastaattinen tai progressiivinen epäsopivuusvirheen korjaava proteiinia hallitseva (pMMR) / mikrosatelliittistabiili (MSS) paksu- tai peräsuolen adenokarsinooma

  • Mikrosatelliitin tila tulee määrittää paikallisen käytännön mukaisesti (esim. immunohistokemia [IHC] ja/tai polymeraasiketjureaktio [PCR] tai seuraavan sukupolven sekvensointi). Vain osallistujat, joilla on pMMR/MSS-metastaattinen paksusuolensyöpä (mCRC), ovat kelvollisia
• Tunnettu laajennettu RAS- ja BRAF-tila paikallisen käytännön mukaisesti

• Osallistujan on täytynyt olla edennyt altistuttuaan kaikille seuraaville aineille tai alle:

  • Aiempi altistuminen seuraaville:

    • Fluoripyrimidiinit (kapesitabiini tai fluorourasiili [5-FU])
    • irinotekaani
    • Oksaliplatiini
    • Anti-EGFR-hoito, jos RAS- ja BRAF-villityyppi ja vasen paksusuolen ensisijainen hoito
  • Potilaalla on oltava näyttöä etenemisestä viimeisen hoito-ohjelman aikana tai sen jälkeen ja 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista
  • Potilaat, jotka eivät sietäneet aiempia systeemisiä solunsalpaajahoitoja, ovat kelpoisia, jos kliinisesti merkittävästä intoleranssista on dokumentoitua näyttöä riittävistä tukitoimenpiteistä huolimatta.
  • Adjuvantti-/neoadjuvanttikemoterapiaa voidaan pitää yhtenä kemoterapian linjana edenneen/metastaattisen taudin hoitoon, jos osallistujalla sairaus uusiutui 6 kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0–1
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (suoritettu 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista)
• Alaniinitransaminaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 3 x ULN, jos maksametastaaseja ei ole; ALAT tai ASAT = < 5 x ULN sallittu potilaille, joilla on maksavaivoja (suoritettu 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista)
• Verihiutalemäärä >= 100 000 /mm^3 (suoritettu 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista)
• Hemoglobiini (Hb) >= 9 g/dl (suoritettu 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista)
• Valkosolut (WBC) >= 2000/uL (suoritettu 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mm^3 (suoritettu 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma >= 40 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla) (suoritettu 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista)
• Mitattavissa oleva sairaus RECISTv1.1:n määrittämänä

• Tuoreen kasvainkudoksen (kuten on määritelty alla) toimittaminen on pakollista kaikille osallistujille seulonnassa (formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu lohko tai vähintään 20 objektilasia)

  • Kasvainkudos, joka on saatu 180 päivän sisällä rekisteröinnistä ja viimeisimmän syövän vastaisen hoidon viimeisen annoksen jälkeen
  • Tai uusi biopsia Poikkeuksia potilaille, joilla ei ole äskettäin otettuja kasvainkudoksia tai biopsioita, voidaan harkita dokumentoidun keskustelun ja tutkimuksen päätutkijan (PI) kanssa hyväksymisen jälkeen.
• Odotettu elinajanodote yli 3 kuukautta
• Kykenee nielemään ja imemään oraaliset tabletit
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita tutkimuksen aikana ja 120 päivää viimeisen regorafenibiannoksen jälkeen ja 5 kuukautta viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita tutkimuksen aikana ja 120 päivää viimeisen regorafenibiannoksen jälkeen ja 7 kuukautta viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen. Lisäksi miespuolisten osallistujien on oltava valmiita pidättymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana. Miesten tai naisten ehkäisyvälineiden tulee olla kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmiä koskevien paikallisten määräysten mukaisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, joilla on korkea mikrosatelliitin epävakaus (MSI-H) kolorektaalisyöpä
• Aikaisempi hoito regorafenibillä, anti-PD-1-, PD-L1- tai CTLA-4-estäjillä
• Systeeminen syövän vastainen hoito 14 päivän sisällä tai alle 5 puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
• jolla on ratkaisematon kliinisesti merkittävä toksisuus, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (AE) (NCI-CTCAE, v5.0) luokka 2, joka johtuu mistä tahansa aikaisemmasta hoidosta (lukuun ottamatta anemiaa, lymfopeniaa, hiustenlähtöä, ihon pigmentaatiota, ja platinan aiheuttama neurotoksisuus)
• Valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista (lukuun ottamatta riittävästi hoidettua katetriin liittyvää laskimotromboosia, joka ilmenee yli kuukautta ennen tutkimusta lääkityksen aloitus)
• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta >= New York Heart Associationin (NYHA) luokka 2
• Epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa), uusi angina pectoris (aloitettu viimeisten 3 kuukauden aikana), sydäninfarkti alle 6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
• Hallitsemattomat sydämen rytmihäiriöt
• Huonosti hallittu verenpaine, joka määritellään verenpaineeksi, joka on jatkuvasti yli 150/90 mmHg optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta
• Pysyvä proteinuria, NCI-CTCAE luokka 3. Virtsan mittatikkutulos 3+ tai epänormaali käytetyn virtsan testiliuskan tyypin perusteella on sallittu, jos proteiinin erittyminen (arvioitu virtsan proteiini/kreatiniinisuhteella satunnaisessa virtsanäytteessä) on < 3,5 g /24 h
• Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista. Huomautus: Jos osallistujat saivat suuren leikkauksen, heidän on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista
• Parantumaton haava, parantumaton haava tai ei-parantuva luunmurtuma
• Osallistujat, joilla on näyttöä tai historiaa verenvuotodiateesista, vakavuudesta riippumatta
• Mikä tahansa verenvuoto >= NCI-CTCAE luokka 3 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista
• Merkittävät akuutit maha-suolikanavan sairaudet, joiden pääoireena on ripuli, esim. Crohnin tauti, imeytymishäiriö tai >= NCI-CTCAE asteen 2 ripuli mistä tahansa syystä
• Osallistujat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Osallistujat, joilla on tyypin I diabetes mellitus (T1DM), kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua.
• Osallistujat, joilla on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäinen prednisonia ekvivalentti) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa.
• Aiempi (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus
• Interstitiaalinen keuhkosairaushistoria
• Koehenkilöt, joilla on aiempia pahanlaatuisia kasvaimia (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä ja seuraavat in situ -syövät: virtsarakon, mahalaukun, paksusuolen, kohdunkaulan/dysplasia, melanooma tai rintasyöpä), suljetaan pois, ellei täydellinen remissio ennen tutkimukseen tuloa ja lisähoitoa ei vaadita. tai sitä odotetaan vaadittavan opintojakson aikana
• Immuunivajausdiagnoosi tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa
• Oireiset keskushermostoetäpesäkkeet tai keskushermoston etäpesäkkeet, jotka vaativat paikallista keskushermostoon kohdistettua hoitoa (kuten sädehoitoa tai leikkausta). Osallistujat, joilla on stabiili keskushermostosairaus tai aiemmin hoidettuja vaurioita, voivat osallistua tutkimukseen. Lisäksi koehenkilöiden tulee olla joko poissa kortikosteroideista tai saatava vakaa tai laskeva annos 10 mg prednisonia (tai vastaavaa) päivässä.
• Jatkuva infektio > asteen 2 NCI-CTCAE, joka vaatii systeemistä hoitoa
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (HIV 1/2 -vasta-aineet)
• Mikä tahansa positiivinen testitulos hepatiitti B -virukselle (HBV) tai hepatiitti C -virukselle (HCV), joka viittaa viruksen esiintymiseen, esim. hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg, Australian antigeeni) positiivinen tai hepatiitti C -vasta-aine (anti-HCV) positiivinen (paitsi jos HCV-ribonukleiinihappo [RNA] negatiivinen)
• Raskaus tai imetys
• Psykologinen, perhe- tai sosiologinen tila, joka saattaa haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista
• Aikaisempi hoito elävällä rokotteella 30 päivän sisällä tutkimuslääkkeiden suunnitellusta aloittamisesta (kausi-influenssarokotteet, jotka eivät sisällä elävää virusta, ovat sallittuja)
• Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle, tutkimuslääkeryhmälle tai valmisteen apuaineille