Regorafenib, Ipilimumab och Nivolumab för behandling av kemoterapiresistent mikrosatellitstabil metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Ett undertecknat informerat samtycke måste erhållas innan några studiespecifika procedurer genomförs

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat avancerat, metastaserande eller progressivt reparerande proteinkompetent (pMMR)/mikrosatellitstabilt (MSS) adenokarcinom i kolon eller ändtarmen

  • Mikrosatellitstatus bör utföras enligt lokal praxis (t.ex. immunhistokemi [IHC] och/eller polymeraskedjereaktion [PCR] eller nästa generations sekvensering). Endast deltagare med pMMR/MSS metastatisk kolorektal cancer (mCRC) är berättigade
• Känd utökad RAS- och BRAF-status enligt lokal praxis

• Deltagaren måste ha gjort framsteg efter exponering av alla följande agenter eller nedan:

  • Tidigare exponering för följande:

    • Fluoropyrimidiner (capecitabin eller fluorouracil [5-FU])
    • Irinotekan
    • Oxaliplatin
    • Anti-EGFR-terapi om RAS och BRAF vildtyp med vänster kolon primär
  • Patienten måste ha bevis på progression på eller efter den senaste behandlingsregimen som erhölls och inom 6 månader före studieregistreringen
  • Patienter som var intoleranta mot tidigare systemiska kemoterapiregimer är berättigade om det finns dokumenterade bevis på kliniskt signifikant intolerans trots adekvata stödjande åtgärder
  • Adjuvant/neoadjuvant kemoterapi kan betraktas som en linje av kemoterapi för avancerad/metastaserande sjukdom om deltagaren hade sjukdomsrecidiv inom 6 månader efter avslutad sjukdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1
• Totalt bilirubin =< 1,5 x den övre normalgränsen (ULN) (utförs inom 7 dagar före behandlingsstart)
• Alanintransaminas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 3 x ULN om inga levermetastaser; ALAT eller ASAT =< 5 x ULN tillåtet för patienter med leverpåverkan (utförs inom 7 dagar före behandlingsstart)
• Trombocytantal >= 100 000 /mm^3 (utförs inom 7 dagar före behandlingsstart)
• Hemoglobin (Hb) >= 9 g/dL (utförs inom 7 dagar före behandlingsstart)
• Vita blodkroppar (WBC) >= 2000/uL (utförs inom 7 dagar före behandlingsstart)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mm^3 (utförs inom 7 dagar före behandlingsstart)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 40 ml/min (uppmätt eller beräknat med Cockcroft-Gault-formeln) (utförs inom 7 dagar före behandlingsstart)
• Mätbar sjukdom som bestäms av RECISTv1.1

• Tillhandahållande av ny tumörvävnad (enligt definitionen nedan) är obligatoriskt för alla deltagare vid screening (formalinfixerat paraffininbäddat block eller minst 20 objektglas)

  • Tumörvävnad erhållen inom 180 dagar efter inskrivningen och efter den sista dosen av den senaste anticancerterapin
  • Eller en ny biopsi. Undantag för patienter utan nya tumörvävnader eller biopsier kan övervägas efter dokumenterad diskussion och godkännande med studiens huvudutredare (PI)
• Förväntad livslängd större än 3 månader
• Kunna svälja och absorbera orala tabletter
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under studieinterventionens varaktighet och 120 dagar efter sista dosen av regorafenib och 5 månader efter den sista dosen nivolumab. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under studieinterventionens varaktighet och 120 dagar efter sista dosen av regorafenib och 7 månader efter den sista dosen nivolumab. Dessutom måste manliga deltagare vara villiga att avstå från spermiedonation under denna tid. Preventivmedelsanvändning av män eller kvinnor bör överensstämma med lokala bestämmelser om preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier

Exklusions kriterier:

• Deltagare med mikrosatellitinstabilitet hög (MSI-H) kolorektal cancer
• Tidigare behandling med regorafenib-, anti-PD-1-, PD-L1- eller CTLA-4-hämmare
• Systemisk anticancerbehandling inom 14 dagar eller mindre än 5 halveringstider (beroende på vilken som är kortast) efter den första dosen av studiebehandlingen
• Har olöst kliniskt signifikant toxicitet som är större än eller lika med National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (AEs) (NCI-CTCAE, v5.0) grad 2 som tillskrivs eventuella tidigare terapier (exklusive anemi, lymfopeni, alopeci, hudpigmentering, och platina-inducerad neurotoxicitet)
• Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive transienta ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader före studiens början av medicinering (förutom adekvat behandlad kateterrelaterad ventrombos som inträffar mer än en månad före studiestart medicin)
• Kongestiv hjärtsvikt >= New York Heart Association (NYHA) klass 2
• Instabil angina (anginasymtom i vila), nyuppkommen angina (börjat inom de senaste 3 månaderna), hjärtinfarkt mindre än 6 månader före start av studieläkemedlet
• Okontrollerade hjärtarytmier
• Dåligt kontrollerad hypertoni, definierad som ett blodtryck konsekvent över 150/90 mmHg trots optimal medicinsk behandling
• Ihållande proteinuri av NCI-CTCAE grad 3. Urinsticksresultat på 3+ eller onormalt, baserat på vilken typ av urintestremsa som används, är tillåten om proteinutsöndringen (uppskattad av urinprotein/kreatinin-förhållandet på ett slumpmässigt urinprov) är < 3,5 g /24 timmar
• Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före studiestart. Obs: Om deltagarna genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan de påbörjade behandlingen
• Icke-läkande sår, icke-läkande sår eller icke-läkande benfraktur
• Deltagare med bevis eller historia av blödningsdiates, oavsett svårighetsgrad
• Varje blödning eller blödningshändelse >= NCI-CTCAE grad 3 inom 28 dagar före start av studiemedicinering
• Signifikanta akuta gastrointestinala störningar med diarré som huvudsymptom, t.ex. Crohns sjukdom, malabsorption eller >= NCI-CTCAE grad 2 diarré oavsett etiologi
• Deltagare med en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Deltagare med typ I-diabetes mellitus (T1DM), hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte behöver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts anmäla sig
• Deltagare med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
• Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit
• Historik av interstitiell lungsjukdom
• Patienter med tidigare maligniteter (förutom icke-melanom hudcancer och följande in situ-cancer: urinblåsa, mag-, kolon-, livmoderhalscancer/dysplasi, melanom eller bröst) är uteslutna såvida inte en fullständig remission innan studiestarten och ingen ytterligare behandling krävs eller förväntas krävas under studieperioden
• Diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser överstigande 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi
• Förekomst av symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS), eller CNS-metastaser som kräver lokal CNS-riktad behandling (såsom strålbehandling eller kirurgi). Deltagare med stabil CNS-sjukdom eller tidigare behandlade lesioner är berättigade till studieinträde. Dessutom måste försökspersonerna antingen vara av med kortikosteroider eller på en stabil eller minskande dos på 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande)
• Pågående infektion > grad 2 NCI-CTCAE som kräver systemisk terapi
• Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar)
• Alla positiva testresultat för hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) som indikerar närvaro av virus, t.ex. hepatit B ytantigen (HBsAg, Australien antigen) positiv, eller hepatit C antikropp (anti-HCV) positiv (förutom om HCV-ribonukleinsyra [RNA] negativ)
• Graviditet eller amning
• Psykologiskt, familjärt eller sociologiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat (FU)
• Tidigare behandling med levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieläkemedel (säsongsinfluensavaccin som inte innehåller ett levande virus är tillåtna)
• Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen, studieläkemedelsklasserna eller hjälpämnena i formuleringen