Regorafenib, ipilimumab a nivolumab pro léčbu chemoterapeuticky rezistentního mikrosatelitního stabilního metastatického kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý, metastatický nebo progresivní adenokarcinom tlustého střeva nebo konečníku (pMMR)/mikrosatelitně stabilní (MSS) s progresivním proteinem pro opravu mismatch

  • Stav mikrosatelitů by měl být proveden podle místní standardní praxe (např. imunohistochemie [IHC] a/nebo polymerázová řetězová reakce [PCR] nebo sekvenování nové generace). Pouze účastníci s pMMR/MSS metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) jsou způsobilí
• Známý rozšířený stav RAS a BRAF podle místního standardu praxe

• Účastník musí postoupit po expozici všech následujících agentů nebo níže:

  • Před vystavením následujícímu:

    • Fluoropyrimidiny (kapecitabin nebo fluorouracil [5-FU])
    • irinotekan
    • oxaliplatina
    • Anti-EGFR terapie v případě RAS a BRAF divokého typu s primárním levým tlustým střevem
  • Pacient musí mít důkaz o progresi během nebo po posledním přijatém léčebném režimu a do 6 měsíců před zařazením do studie
  • Pacienti, kteří netolerovali předchozí režimy systémové chemoterapie, jsou způsobilí, pokud existuje dokumentovaný důkaz klinicky významné intolerance navzdory adekvátním podpůrným opatřením
  • Adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii lze považovat za jednu linii chemoterapie pro pokročilé/metastatické onemocnění, pokud u účastníka došlo k recidivě onemocnění do 6 měsíců od dokončení
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (prováděno do 7 dnů před zahájením léčby)
• alanintransamináza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) = < 3 x ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy; ALT nebo AST = < 5 x ULN povoleno u pacientů s postižením jater (prováděno do 7 dnů před zahájením léčby)
• Počet krevních destiček >= 100 000 /mm^3 (prováděno do 7 dnů před zahájením léčby)
• Hemoglobin (Hb) >= 9 g/dl (prováděno do 7 dnů před zahájením léčby)
• Bílé krvinky (WBC) >= 2000/ul (prováděno do 7 dnů před zahájením léčby)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 (prováděno do 7 dnů před zahájením léčby)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu >= 40 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) (prováděno do 7 dnů před zahájením léčby)
• Měřitelné onemocnění podle RECISTv1.1

• Poskytnutí nedávné nádorové tkáně (jak je definováno níže) je povinné pro všechny účastníky screeningu (blok zalitý v parafínu fixovaný formalínem nebo minimálně 20 sklíček)

  • Nádorová tkáň získaná do 180 dnů od zařazení a po poslední dávce poslední protinádorové terapie
  • Nebo nová biopsie Výjimky pro pacienty bez nedávných výchozích nádorových tkání nebo biopsií mohou být zváženy po zdokumentované diskusi a schválení s hlavním zkoušejícím (PI) studie
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Umět polykat a absorbovat perorální tablety
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání studijní intervence a 120 dní po poslední dávce regorafenibu a 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání studijní intervence a 120 dní po poslední dávce regorafenibu a 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu. Kromě toho musí být mužští účastníci během této doby ochotni zdržet se darování spermatu. Používání antikoncepce muži nebo ženami by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií

Kritéria vyloučení:

• Účastníci s kolorektálním karcinomem s vysokou mikrosatelitní nestabilitou (MSI-H).
• Předchozí léčba regorafenibem, inhibitory anti-PD-1, PD-L1 nebo CTLA-4
• Systémová protinádorová léčba během 14 dnů nebo méně než 5 poločasů (podle toho, co je kratší) první dávky hodnocené léčby
• Má nevyřešenou klinicky významnou toxicitu vyšší než nebo rovnou Common Terminology Criteria for Adverse Events (AE) (NCI-CTCAE, v5.0) stupeň 2 připisované jakékoli předchozí terapii (kromě anémie, lymfopenie, alopecie, pigmentace kůže, a platinou indukovaná neurotoxicita)
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní medikace (s výjimkou adekvátně léčené žilní trombózy související s katetrem, ke které došlo více než jeden měsíc před začátek studijní medikace)
• Městnavé srdeční selhání >= třída 2 New York Heart Association (NYHA).
• Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy pectoris v klidu), nově vzniklá angina pectoris (zahájená během posledních 3 měsíců), infarkt myokardu méně než 6 měsíců před zahájením studie
• Nekontrolované srdeční arytmie
• Špatně kontrolovaná hypertenze, definovaná jako krevní tlak trvale nad 150/90 mmHg navzdory optimálnímu lékařskému řízení
• Přetrvávající proteinurie NCI-CTCAE stupně 3. Výsledek měrky moči 3+ nebo abnormální, na základě typu použitého testovacího proužku moči, je povolen, pokud je vylučování proteinu (odhadnuté poměrem protein/kreatinin v moči na náhodném vzorku moči) < 3,5 g /24 hod
• Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní medikace. Poznámka: Pokud účastníci podstoupili velký chirurgický zákrok, museli se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Nehojící se rána, nehojící se vřed nebo nehojící se zlomenina kosti
• Účastníci s důkazem nebo anamnézou jakékoli krvácivé diatézy, bez ohledu na závažnost
• Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda >= NCI-CTCAE stupeň 3 během 28 dnů před zahájením studijní medikace
• Významné akutní gastrointestinální poruchy s průjmem jako hlavním příznakem, např. Crohnova choroba, malabsorpce nebo průjem >= NCI-CTCAE 2. stupně jakékoli etiologie
• Účastníci s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Přihlásit se mohou účastníci s diabetes mellitus typu I (T1DM), hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče.
• Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zahájení studijní léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze
• Jedinci s předchozími zhoubnými nádory (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže a následujících in situ zhoubných nádorů: močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, děložního čípku/dysplazie, melanomu nebo prsu) jsou vyloučeni, pokud před vstupem do studie nedojde k úplné remisi a není vyžadována žádná další terapie nebo se předpokládá, že bude vyžadována během období studia
• Diagnóza imunodeficience nebo chronická systémová léčba steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby
• Přítomnost symptomatických metastáz centrálního nervového systému (CNS) nebo metastáz do CNS, které vyžadují lokální léčbu zaměřenou na CNS (jako je radioterapie nebo chirurgický zákrok). Účastníci se stabilním onemocněním CNS nebo dříve léčenými lézemi jsou způsobilí pro vstup do studie. Kromě toho musí subjekty být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní nebo klesající dávce 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu)
• Probíhající infekce > NCI-CTCAE 2. stupně vyžadující systémovou léčbu
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV) indikující přítomnost viru, např. povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg, australský antigen) pozitivní nebo pozitivní protilátka proti hepatitidě C (anti-HCV) (kromě případů, kdy HCV-ribonukleová kyselina [RNA] negativní)
• Těhotenství nebo kojení
• Psychologický, rodinný nebo sociologický stav, který potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu sledování (FU)
• Předchozí léčba živou vakcínou do 30 dnů od plánovaného zahájení podávání studovaných léků (povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus)
• Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulaci