化学療法抵抗性マイクロサテライト安定転移性結腸直腸癌の治療のためのレゴラフェニブ、イピリムマブおよびニボルマブ

包含基準:

• 研究固有の手順を実施する前に、署名済みのインフォームドコンセントを取得する必要があります

• -組織学的または細胞学的に確認された進行性、転移性、または進行性のミスマッチ修復タンパク質熟練（pMMR）/マイクロサテライト安定（MSS）結腸または直腸の腺癌

  • マイクロサテライト ステータスは、地域の実践基準に従って実行する必要があります (例: 免疫組織化学 [IHC] および/またはポリメラーゼ連鎖反応 [PCR]、または次世代シーケンシング)。 pMMR / MSS転移性結腸直腸癌（mCRC）の参加者のみが対象です
• 現地の実践基準に従って既知の拡張 RAS および BRAF ステータス

• 参加者は、次のすべての薬剤またはそれ以下の薬剤への曝露後に進行している必要があります。

  • 以下への以前の曝露：

    • フルオロピリミジン（カペシタビンまたはフルオロウラシル[5-FU]）
    • イリノテカン
    • オキサリプラチン
    • 左結腸が原発性でRASおよびBRAF野生型の場合、抗EGFR療法
  • -患者は、受けた最後の治療レジメン以降、および研究登録前の6か月以内に進行の証拠を持っている必要があります
  • -以前の全身化学療法レジメンに不耐性だった患者は、適切な支持手段にもかかわらず臨床的に重大な不耐性の証拠が文書化されている場合に適格です
  • -アジュバント/ネオアジュバント化学療法は、進行/転移性疾患の化学療法の1つと見なすことができます 参加者が完了から6か月以内に疾患を再発した場合
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0から1
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常上限 (ULN) (治療開始前 7 日以内に実施)
• -アラニントランスアミナーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）=<3 x ULN 肝転移がない場合; -ALTまたはAST =<5 x ULN 肝臓に関与する患者に許可（治療開始前7日以内に実施）
• 血小板数 >= 100,000 /mm^3 (治療開始前7日以内に実施)
• ヘモグロビン (Hb) >= 9 g/dL (治療開始前 7 日以内に実施)
• 白血球（WBC）>= 2000/uL（治療開始前7日以内に実施）
• -絶対好中球数（ANC）>= 1500 / mm ^ 3（治療開始前7日以内に実施）
• -血清クレアチニン=<1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス>= 40 mL /分（Cockcroft-Gault式を使用して測定または計算）（治療開始前7日以内に実施）
• -RECISTv1.1によって決定される測定可能な疾患

• 最近の腫瘍組織 (以下に定義) の提供は、スクリーニング時のすべての参加者に必須です (ホルマリン固定パラフィン包埋ブロックまたは最低 20 枚のスライド)

  • -登録から180日以内で、最新の抗がん療法の最後の投与後に得られた腫瘍組織
  • または新しい生検 最近のベースライン腫瘍組織または生検がない患者の例外は、研究の主任研究者 (PI) との文書化された議論および承認の後に考慮される場合があります。
• 3か月以上の予想余命
• 経口錠剤を飲み込み、吸収することができる
• 出産の可能性がある女性（WOCBP）は、研究介入期間中およびレゴラフェニブの最終投与から120日後、およびニボルマブの最終投与から5か月間、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。 WOCBPで性的に活発な男性は、研究介入期間中、およびレゴラフェニブの最終投与から120日後、およびニボルマブの最終投与から7か月間、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。 さらに、男性の参加者は、この期間中の精子提供を控えることをいとわない必要があります。 男性または女性による避妊の使用は、臨床研究に参加する人々の避妊方法に関する地域の規制と一致している必要があります。

除外基準:

• マイクロサテライト不安定性が高い（MSI-H）結腸直腸癌の参加者
• -レゴラフェニブ、抗PD-1、PD-L1、またはCTLA-4阻害剤による以前の治療
• -14日以内の全身抗がん治療または5回未満の半減期（どちらか短い方） 研究治療の最初の投与
• -以前の治療（貧血、リンパ球減少症、脱毛症、皮膚の色素沈着、およびプラチナ誘発神経毒性)
• -脳血管発作（一過性虚血発作を含む）、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの動脈または静脈血栓症または塞栓症のイベント 治験薬の開始前3か月以内（適切に治療されたカテーテル関連の静脈血栓症を除く）治験薬の開始）
• うっ血性心不全 >= ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス 2
• 不安定狭心症（安静時の狭心症症状）、新規発症狭心症（過去3ヶ月以内に発症）、治験薬開始前6ヶ月未満の心筋梗塞
• コントロールされていない不整脈
• 適切な医学的管理にもかかわらず、一貫して150/90 mmHgを超える血圧として定義される、コントロール不良の高血圧
• -NCI-CTCAEグレード3の持続性タンパク尿。 使用する尿試験紙のタイプに基づいて、3+または異常の尿ディップスティックの結果は、タンパク排泄（無作為尿サンプルの尿タンパク/クレアチニン比によって推定）が<3.5 gの場合に許可されます/24時間
• -治験薬の開始前28日以内の大手術または重大な外傷。 注: 参加者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
• 治癒しない創傷、治癒しない潰瘍、または治癒しない骨折
• -出血素因の証拠または履歴を持つ参加者、重症度に関係なく
• -治験薬の開始前28日以内の出血または出血イベント>= NCI-CTCAEグレード3
• -主な症状として下痢を伴う重大な急性胃腸障害 例：クローン病、吸収不良、またはあらゆる病因のNCI-CTCAEグレード2の下痢
• -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患のある参加者。 -I型糖尿病（T1DM）、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、または脱毛症など）、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の参加者は、登録が許可されています
• -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の参加者 研究治療の開始から14日以内。 吸入ステロイドまたは局所ステロイド、および副腎置換ステロイド用量 > 10 mg/日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます
• -ステロイドまたは現在の肺炎を必要とする（非感染性）肺炎の病歴
• -間質性肺疾患の病歴
• -以前の悪性腫瘍（非黒色腫皮膚がん、および以下の in situ がんを除く：膀胱、胃、結腸、子宮頸部/異形成、黒色腫、または乳房）は除外されます 研究への参加前の完全な寛解および追加の治療は必要ありませんまたは留学期間中に必要になると予想される
• -免疫不全の診断、または慢性全身ステロイド療法を受けている（プレドニゾン相当の1日10 mgを超える投与で）またはその他の形態の免疫抑制療法
• -症候性の中枢神経系（CNS）転移、または局所的なCNS向け治療（放射線療法や手術など）を必要とするCNS転移の存在。 -安定したCNS疾患または以前に治療された病変を持つ参加者は、研究への参加資格があります。 さらに、被験者はコルチコステロイドを使用していないか、1日あたり10 mgのプレドニゾン（または同等のもの）の安定したまたは減少した用量を使用している必要があります。
• 進行中の感染 > 全身療法を必要とするグレード 2 の NCI-CTCAE
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴（HIV 1/2抗体）
• ウイルスの存在を示す B 型肝炎ウイルス (HBV) または C 型肝炎ウイルス (HCV) の陽性検査結果。 B型肝炎表面抗原（HBsAg、オーストラリア抗原）陽性、またはC型肝炎抗体（抗HCV）陽性（HCV-リボ核酸[RNA]陰性の場合を除く）
• 妊娠中または授乳中
• -心理的、家族的、または社会学的な状態 研究プロトコルおよびフォローアップ（FU）スケジュールの遵守を潜在的に妨げる可能性がある
• -治験薬の計画開始から30日以内の生ワクチンによる以前の治療（生ウイルスを含まない季節性インフルエンザワクチンは許可されています）
• -治験薬、治験薬クラス、または製剤中の賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症