Regorafenib, ipilimumab y nivolumab para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico estable microsatélite resistente a la quimioterapia

Criterios de inclusión:

• Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.

• Adenocarcinoma de colon o recto avanzado, metastásico o progresivo confirmado histológicamente o citológicamente.

  • El estado de los microsatélites se debe realizar según el estándar de práctica local (p. ej., inmunohistoquímica [IHC] y/o reacción en cadena de la polimerasa [PCR], o secuenciación de próxima generación). Solo los participantes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) pMMR/MSS son elegibles
• Estado extendido conocido de RAS y BRAF según el estándar de práctica local

• El participante debe haber progresado después de la exposición de todos los siguientes agentes o por debajo:

  • Exposición previa a lo siguiente:

    • Fluoropirimidinas (capecitabina o fluorouracilo [5-FU])
    • irinotecán
    • oxaliplatino
    • Terapia anti-EGFR si RAS y BRAF de tipo salvaje con colon izquierdo primario
  • El paciente debe tener evidencia de progresión en o después del último régimen de tratamiento recibido y dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
  • Los pacientes que no toleraron los regímenes de quimioterapia sistémica anteriores son elegibles si hay evidencia documentada de intolerancia clínicamente significativa a pesar de las medidas de apoyo adecuadas.
  • La quimioterapia adyuvante/neoadyuvante se puede considerar como una línea de quimioterapia para la enfermedad avanzada/metastásica si el participante tuvo una recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
• Bilirrubina total =< 1,5 x el límite superior normal (ULN) (realizado dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento)
• Alanina transaminasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x LSN si no hay metástasis hepáticas; ALT o AST = < 5 x ULN permitido para pacientes con compromiso hepático (realizado dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento)
• Conteo de plaquetas >= 100,000 /mm^3 (realizado dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento)
• Hemoglobina (Hb) >= 9 g/dL (realizado dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento)
• Glóbulos blancos (WBC) >= 2000/uL (realizado dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 (realizado dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina >= 40 ml/min (medido o calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault) (realizado dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento)
• Enfermedad medible según lo determinado por RECISTv1.1

• La provisión de tejido tumoral reciente (como se define a continuación) es obligatoria para todos los participantes en la selección (bloque incluido en parafina fijado con formalina o un mínimo de 20 portaobjetos)

  • Tejido tumoral obtenido dentro de los 180 días posteriores a la inscripción y después de la última dosis de la terapia contra el cáncer más reciente
  • O una nueva biopsia. Se pueden considerar excepciones para pacientes sin tejido tumoral inicial reciente o biopsias después de una discusión documentada y aprobación con el investigador principal (PI) del estudio.
• Esperanza de vida prevista superior a 3 meses
• Ser capaz de tragar y absorber tabletas orales.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la intervención del estudio y 120 días después de la última dosis de regorafenib y 5 meses después de la última dosis de nivolumab. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos durante la intervención del estudio y 120 días después de la última dosis de regorafenib y 7 meses después de la última dosis de nivolumab. Además, los participantes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo. El uso de anticonceptivos por parte de hombres o mujeres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

Criterio de exclusión:

• Participantes con cáncer colorrectal de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H)
• Terapia previa con inhibidores de regorafenib, anti-PD-1, PD-L1 o CTLA-4
• Tratamiento sistémico contra el cáncer dentro de los 14 días o menos de 5 vidas medias (lo que sea más corto) de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Tiene toxicidad clínicamente significativa no resuelta de grado 2 mayor o igual a los Criterios de terminología común para eventos adversos (EA) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE, v5.0) atribuida a cualquier terapia anterior (excluyendo anemia, linfopenia, alopecia, pigmentación de la piel, y neurotoxicidad inducida por platino)
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio (excepto en el caso de trombosis venosa relacionada con el catéter tratada adecuadamente que se produzca más de un mes antes de la inicio de la medicación del estudio)
• Insuficiencia cardíaca congestiva >= clase 2 de la New York Heart Association (NYHA)
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses), infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio
• Arritmias cardiacas no controladas
• Hipertensión mal controlada, definida como una presión arterial constantemente por encima de 150/90 mmHg a pesar de un manejo médico óptimo
• Proteinuria persistente de grado 3 de NCI-CTCAE. Se permite un resultado de tira reactiva de orina de 3+ o anormal, según el tipo de tira reactiva de orina utilizada, si la excreción de proteínas (estimada por la relación proteína/creatinina en orina en una muestra de orina aleatoria) es < 3,5 g /24 h
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio. Nota: si los participantes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea que no cicatriza
• Participantes con evidencia o antecedentes de cualquier diátesis hemorrágica, independientemente de la gravedad
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico >= NCI-CTCAE grado 3 dentro de los 28 días previos al inicio de la medicación del estudio
• Trastornos gastrointestinales agudos significativos con diarrea como síntoma principal, por ejemplo, enfermedad de Crohn, malabsorción o >= NCI-CTCAE grado 2 diarrea de cualquier etiología
• Participantes con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los participantes con diabetes mellitus tipo I (T1DM), hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse
• Participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial
• Se excluyen los sujetos con neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, cuello uterino/displasia, melanoma o mama) a menos que hayan obtenido una remisión completa antes del ingreso al estudio y no se requiera terapia adicional o se anticipa que se requerirá durante el período de estudio
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora
• Presencia de metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC), o metástasis en el SNC que requieren tratamiento local dirigido al SNC (como radioterapia o cirugía). Los participantes con enfermedad del SNC estable o lesiones previamente tratadas son elegibles para ingresar al estudio. Además, los sujetos deben estar sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de 10 mg diarios de prednisona (o equivalente)
• Infección en curso > grado 2 NCI-CTCAE que requiere terapia sistémica
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Cualquier resultado positivo de la prueba para el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) que indique la presencia del virus, p. antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg, antígeno de Australia) positivo, o anticuerpo de la hepatitis C (anti-VHC) positivo (excepto si el ácido ribonucleico [ARN] del VHC es negativo)
• Embarazo o lactancia
• Condición psicológica, familiar o sociológica que podría dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento (FU)
• Tratamiento previo con vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de los medicamentos del estudio (se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen un virus vivo)
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación