Regorafenib, Ipilimumab og Nivolumab til behandling af kemoterapiresistent mikrosatellitstabil metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Der skal indhentes et underskrevet informeret samtykke, før der udføres undersøgelsesspecifikke procedurer

• Histologisk eller cytologisk bekræftet avanceret, metastatisk eller progressiv mismatch reparation protein dygtig (pMMR)/mikrosatellit stabil (MSS) adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen

  • Mikrosatellitstatus skal udføres i henhold til lokal praksis (f.eks. immunhistokemi [IHC] og/eller polymerasekædereaktion [PCR] eller næste generations sekventering). Kun deltagere med pMMR/MSS metastatisk kolorektal cancer (mCRC) er kvalificerede
• Kendt udvidet RAS- og BRAF-status i henhold til lokal praksis

• Deltageren skal have gjort fremskridt efter eksponering af alle følgende midler eller derunder:

  • Tidligere eksponering for følgende:

    • Fluoropyrimidiner (capecitabin eller fluorouracil [5-FU])
    • Irinotecan
    • Oxaliplatin
    • Anti-EGFR terapi hvis RAS og BRAF vildtype med venstre kolon primær
  • Patienten skal have bevis for progression på eller efter den sidste modtagne behandlingsplan og inden for 6 måneder før studieindskrivning
  • Patienter, der var intolerante over for tidligere systemiske kemoterapiregimer, er berettigede, hvis der er dokumenteret tegn på klinisk signifikant intolerance på trods af tilstrækkelige støtteforanstaltninger
  • Adjuverende/neoadjuverende kemoterapi kan betragtes som én linje af kemoterapi til fremskreden/metastatisk sygdom, hvis deltageren havde sygdomstilbagefald inden for 6 måneder efter afslutningen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1
• Total bilirubin =< 1,5 x den øvre grænse for normal (ULN) (udført inden for 7 dage før behandlingsstart)
• Alanintransaminase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3 x ULN hvis ingen levermetastaser; ALAT eller ASAT =< 5 x ULN tilladt for patienter med leverpåvirkning (udført inden for 7 dage før behandlingsstart)
• Blodpladetal >= 100.000 /mm^3 (udført inden for 7 dage før behandlingsstart)
• Hæmoglobin (Hb) >= 9 g/dL (udført inden for 7 dage før behandlingsstart)
• Hvide blodlegemer (WBC) >= 2000/uL (udført inden for 7 dage før behandlingsstart)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3 (udført inden for 7 dage før behandlingsstart)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 40 ml/min (målt eller beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen) (udført inden for 7 dage før behandlingsstart)
• Målbar sygdom som bestemt af RECISTv1.1

• Tilvejebringelse af nyligt tumorvæv (som defineret nedenfor) er obligatorisk for alle deltagere ved screening (formalinfikseret paraffinindlejret blok eller minimum 20 objektglas)

  • Tumorvæv opnået inden for 180 dage efter tilmelding og efter den sidste dosis af den seneste anti-cancerterapi
  • Eller en ny biopsi Undtagelser for patienter uden nyere baseline tumorvæv eller biopsier kan overvejes efter dokumenteret drøftelse og godkendelse med hovedforskeren (PI) af undersøgelsen
• Forventet levetid større end 3 måneder
• Kunne sluge og absorbere orale tabletter
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i hele undersøgelsesinterventionens varighed og 120 dage efter sidste dosis regorafenib og 5 måneder efter den sidste dosis nivolumab. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i hele undersøgelsesinterventionens varighed og 120 dage efter sidste dosis regorafenib og 7 måneder efter den sidste dosis nivolumab. Derudover skal mandlige deltagere være villige til at afstå fra sæddonation i dette tidsrum. Præventionsbrug af mænd eller kvinder bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere med mikrosatellit-instabilitet høj (MSI-H) kolorektal cancer
• Tidligere behandling med regorafenib, anti-PD-1, PD-L1 eller CTLA-4 hæmmere
• Systemisk anti-cancerbehandling inden for 14 dage eller mindre end 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Har uafklaret klinisk signifikant toksicitet, der er større end eller lig med National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (AEs) (NCI-CTCAE, v5.0) grad 2, som tilskrives nogen tidligere behandlinger (eksklusive anæmi, lymfopeni, alopeci, hudpigmentering, og platin-induceret neurotoksicitet)
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før starten af ​​studiemedicinen (bortset fra tilstrækkeligt behandlet kateterrelateret venetrombose, der opstår mere end en måned før studiestart medicin)
• Kongestiv hjertesvigt >= New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder), myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før start af studielægemidlet
• Ukontrollerede hjertearytmier
• Dårligt kontrolleret hypertension, defineret som et blodtryk konsekvent over 150/90 mmHg på trods af optimal medicinsk behandling
• Vedvarende proteinuri af NCI-CTCAE grad 3. Urinstiksresultat på 3+ eller unormalt, baseret på typen af ​​anvendt urinteststrimmel, er tilladt, hvis proteinudskillelse (estimeret ved urinprotein/kreatinin-forhold på en tilfældig urinprøve) er < 3,5 g /24 timer
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før start af studiemedicin. Bemærk: Hvis deltagerne modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før behandlingen påbegyndes
• Ikke-helende sår, ikke-helende sår eller ikke-helende knoglebrud
• Deltagere med tegn på eller historie med blødende diatese, uanset sværhedsgrad
• Enhver blødning eller blødningshændelse >= NCI-CTCAE grad 3 inden for 28 dage før starten af ​​studiemedicin
• Betydelige akutte gastrointestinale lidelser med diarré som hovedsymptom, f.eks. Crohns sygdom, malabsorption eller >= NCI-CTCAE grad 2 diarré af enhver ætiologi
• Deltagere med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Deltagere med type I-diabetes mellitus (T1DM), hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig
• Deltagere med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter start af studiebehandlingen. Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis
• Anamnese med interstitiel lungesygdom
• Forsøgspersoner med tidligere maligniteter (undtagen ikke-melanom hudkræft og følgende in situ kræftformer: blære, mave, tyktarm, livmoderhalskræft/dysplasi, melanom eller bryst) er udelukket, medmindre en fuldstændig remission forud for studiestart og ingen yderligere behandling er påkrævet eller forventes at blive påkrævet i løbet af studieperioden
• Diagnosticering af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi
• Tilstedeværelse af symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller CNS-metastaser, der kræver lokal CNS-styret behandling (såsom strålebehandling eller kirurgi). Deltagere med stabil CNS-sygdom eller tidligere behandlede læsioner er berettiget til at deltage i undersøgelsen. Derudover skal forsøgspersoner enten være ude af kortikosteroider eller på en stabil eller faldende dosis på 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende)
• Igangværende infektion > grad 2 NCI-CTCAE, der kræver systemisk terapi
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV 1/2 antistoffer)
• Ethvert positivt testresultat for hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV), der indikerer tilstedeværelse af virus, f.eks. hepatitis B overfladeantigen (HBsAg, Australien antigen) positivt eller hepatitis C antistof (anti-HCV) positivt (undtagen hvis HCV-ribonukleinsyre [RNA] negativ)
• Graviditet eller amning
• Psykologisk, familiær eller sociologisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen (FU)
• Tidligere behandling med levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studiemedicin (sæsonbestemte influenzavacciner, der ikke indeholder en levende virus, er tilladt)
• Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne, undersøgelseslægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringen