Регорафениб, ипилимумаб и ниволумаб для лечения резистентного к химиотерапии микросателлитного стабильного метастатического колоректального рака

Критерии включения:

• Перед проведением любых процедур, связанных с исследованием, необходимо получить подписанное информированное согласие.

• Гистологически или цитологически подтвержденная прогрессирующая, метастатическая или прогрессирующая аденокарцинома толстой или прямой кишки, способная к репарации неправильного спаривания (pMMR)/микросателлитно-стабильная (MSS)

  • Статус микросателлитов следует определять в соответствии с местными стандартами практики (например, иммуногистохимия [ИГХ] и/или полимеразная цепная реакция [ПЦР] или секвенирование следующего поколения). Только участники с метастатическим колоректальным раком pMMR/MSS (mCRC) имеют право на участие.
• Известный расширенный статус RAS и BRAF в соответствии с местными стандартами практики

• У участника должно быть прогрессирование после воздействия всех следующих агентов или ниже:

  • Предварительное воздействие следующего:

    • Фторпиримидины (капецитабин или фторурацил [5-ФУ])
    • Иринотекан
    • оксалиплатин
    • Терапия против EGFR, если RAS и BRAF дикого типа с первичной ободочной кишкой
  • У пациента должны быть доказательства прогрессирования во время или после последней схемы лечения и в течение 6 месяцев до включения в исследование.
  • Пациенты с непереносимостью предшествующих системных схем химиотерапии имеют право на участие, если есть документированные доказательства клинически значимой непереносимости, несмотря на адекватные поддерживающие меры.
  • Адъювантная/неоадъювантная химиотерапия может рассматриваться как одна из линий химиотерапии при прогрессирующем/метастатическом заболевании, если у участника был рецидив заболевания в течение 6 месяцев после завершения.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (выполняется в течение 7 дней до начала лечения)
• Аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x ВГН, если нет метастазов в печень; АЛТ или АСТ = < 5 x ВГН, допустимые для пациентов с поражением печени (выполняется в течение 7 дней до начала лечения)
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (выполняется в течение 7 дней до начала лечения)
• Гемоглобин (Hb) >= 9 г/дл (выполняется в течение 7 дней до начала лечения)
• Лейкоциты (WBC) >= 2000/мкл (выполняется в течение 7 дней до начала лечения)
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3 (выполняется в течение 7 дней до начала лечения)
• Креатинин сыворотки = <1,5 x ВГН или клиренс креатинина >= 40 мл/мин (измерено или рассчитано по формуле Кокрофта-Голта) (выполняется в течение 7 дней до начала лечения)
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECISTv1.1

• Предоставление недавней опухолевой ткани (как определено ниже) является обязательным для всех участников скрининга (фиксированный формалином залитый парафином блок или минимум 20 предметных стекол)

  • Опухолевая ткань, полученная в течение 180 дней после включения в исследование и после введения последней дозы самой последней противораковой терапии.
  • Или новая биопсия. Исключения для пациентов без недавних исходных опухолевых тканей или биопсий могут быть рассмотрены после документированного обсуждения и одобрения с главным исследователем (PI) исследования.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Уметь глотать и поглощать пероральные таблетки
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода исследования и через 120 дней после последней дозы регорафениба и через 5 месяцев после последней дозы ниволумаба. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода исследования и через 120 дней после последней дозы регорафениба и через 7 месяцев после последней дозы ниволумаба. Кроме того, участники мужского пола должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в течение этого времени. Использование противозачаточных средств мужчинами или женщинами должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для тех, кто участвует в клинических исследованиях.

Критерий исключения:

• Участники с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) колоректального рака
• Предшествующая терапия регорафенибом, анти-PD-1, PD-L1 или ингибиторами CTLA-4.
• Системное противораковое лечение в течение 14 дней или менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) после первой дозы исследуемого препарата
• Имеет неразрешенную клинически значимую токсичность, превышающую или равную Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (НЯ) Национального института рака (NCI-CTCAE, v5.0) степени 2, связанную с любой предшествующей терапией (за исключением анемии, лимфопении, алопеции, пигментации кожи, нейротоксичность, вызванная платиной)
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата (за исключением адекватно леченного венозного тромбоза, связанного с катетером, развившегося более чем за один месяц до начала лечения). начало приема исследуемого препарата)
• Застойная сердечная недостаточность >= класса 2 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 мес), инфаркт миокарда менее чем за 6 мес до начала приема исследуемого препарата
• Неконтролируемые сердечные аритмии
• Плохо контролируемая гипертензия, определяемая как артериальное давление, постоянно превышающее 150/90 мм рт.ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
• Стойкая протеинурия степени 3 по NCI-CTCAE. Результат анализа мочи 3+ или отклонение от нормы, в зависимости от типа используемой тест-полоски, допускается, если экскреция белка (оценивается по соотношению белок/креатинин мочи в произвольной пробе мочи) < 3,5 г /24 часа
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата. Примечание. Если участники перенесли серьезную операцию, они должны были адекватно оправиться от токсичности и / или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Незаживающая рана, незаживающая язва или незаживающий перелом кости
• Участники с признаками или историей любого геморрагического диатеза, независимо от тяжести
• Любое кровотечение или кровотечение >= степени 3 по NCI-CTCAE в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.
• Значительные острые желудочно-кишечные расстройства с диареей в качестве основного симптома, например, болезнь Крона, мальабсорбция или >= диарея 2 степени по NCI-CTCAE любой этиологии
• Участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются участники с сахарным диабетом I типа (СД1), гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Участники с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после начала исследуемого лечения. Ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для замены надпочечников > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону, разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов или текущего пневмонита
• История интерстициального заболевания легких
• Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи и следующих видов рака in situ: мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, шейки матки/дисплазии, меланомы или молочной железы) исключаются, за исключением случаев полной ремиссии до включения в исследование и дополнительной терапии не требуется. или предполагается, что они потребуются в течение периода обучения
• Диагноз иммунодефицита или хроническая системная стероидная терапия (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любая другая форма иммуносупрессивной терапии
• Наличие симптоматических метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) или метастазов в ЦНС, которые требуют местного лечения, направленного на ЦНС (например, лучевой терапии или хирургического вмешательства). Участники со стабильным заболеванием ЦНС или ранее леченными поражениями имеют право на участие в исследовании. Кроме того, субъекты должны либо отказаться от кортикостероидов, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона 10 мг в день (или его эквивалент).
• Текущая инфекция > 2 степени NCI-CTCAE, требующая системной терапии
• Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе (антитела к ВИЧ 1/2)
• Любой положительный результат теста на вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС), указывающий на наличие вируса, например. положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg, австралийский антиген) или положительный результат на антитела к гепатиту С (анти-HCV) (за исключением случаев отрицательного результата на рибонуклеиновую кислоту [РНК] гепатита С)
• Беременность или кормление грудью
• Психологическое, семейное или социальное состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика последующего наблюдения (FU)
• Предшествующее лечение живой вакциной в течение 30 дней после запланированного начала приема исследуемых препаратов (разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса)
• Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам в составе.