尿酸性肾结石的发病机制：吡格列酮/减肥的作用
研究概览
详细说明
在 IUAN 患者中，研究者将比较 1. PPAR 激活； 2.减肥；或 3. 组合；与 UA 结石风险相关的尿液酸碱参数。 研究人员将评估这些干预措施对脂肪分布、胰岛素敏感性和血清脂联素的影响，并将这些变化与尿液化学相关联。
假设：体重减轻 + TZD 独立导致尿液化学的持久变化。
意义：尿酸性肾结石的流行病学：肾结石是一种日益普遍的疾病，会导致严重疼痛 1、工作效率下降 2、生活质量下降 3、尿路感染 4、慢性肾病 5、6 和终末期肾病 7。 在美国，肾结石的患病率在过去 30 年翻了一番，达到与糖尿病相似的水平，并且是最昂贵的非恶性泌尿系统疾病（2006 年美国年度成本：100 亿美元）8。 与其他类型的结石相比，尿酸结石的复发率更高 9，导致更多的 CKD10，并且结石的比例上升 11,12，部分原因是肥胖和糖尿病的患病率增加 13-18。 人类 IUAN 中最重要的致病因素是过度酸性尿液，促进尿酸盐质子化为不溶性 UA16,19。 在之前完成的 NIH 支持的研究中，研究人员发现增加的净酸排泄和钝化的氨生成是人类 IUAN 和 IUAN 风险啮齿动物模型中酸尿症的主要代谢缺陷16,18,20-23。 经验性尿液碱化治疗 24 是有效的，但自 1986 年以来没有改变。 局限性包括频繁给药 25、肥胖患者需要高剂量 26、药物不耐受 27 以及需要患者不喜欢的定期尿液收集。 直接需要针对潜在的病理生理缺陷而不是尿化学的治疗。 研究人员表明，噻唑烷二酮 (TZD) 吡格列酮可激活 PPAR，改善 IUAN 的全身和泌尿系统异常，包括过度酸排泄和氨生成受损，并导致 UPH 升高。 TZD 治疗啮齿动物 IUAN 模型显示出类似的改进 28。 研究者可能有针对潜在病理学的治疗。
我们方案的转化潜力非常高且立竿见影。 如果结合 TZD 和减肥 (Aim) 可有效降低结石风险，则可以直接进入临床试验，使用结石事件等硬性结果，并通过影像学检查结石计数来测试该方案。 这些操作都不需要 FDA 批准才能启动。 然后，患者将通过经验性碱疗法（现有疗法）即时控制尿液化学，而且还有机会通过 TZD 和体重减轻实现更持久的改善，从而逆转病理生理学。 另外，脂联素 (APN) 受体激动剂正在开发中，作为治疗代谢综合征并发症（包括糖尿病和血脂异常）的潜在药物 29, 30。 如果获得批准，如果脂联素介导 TZD 对肾氨生成的影响，则可以测试这些药物作为代谢综合征中酸尿症的治疗方法。
UA 肾结石是一些复杂的潜在全身病理生理学的临床明显前兆；因此，这些研究的影响超出了 UA 结石。 研究人员正在研究一种新的多器官范例，该范例增加了肠道产酸量，避免了肝脏代谢，最终导致肾脏酸负荷增加。 当与肾氨生成缺陷相结合时，这会导致酸尿和 UA 结石。 研究者将解决代谢综合征的一些基本病理生物学机制。 由于时间和预算的限制，调查员将集中精力提供信息性数据；因此肾脏重点。 我们的长期目标是以此为入口，研究代谢综合征的肠道、肝脏和脂肪病理生理学的多个方面。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75390-9107
- University of Texas Southwestern Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
特发性尿酸性肾结石，最后的结石分析显示结石的成分中尿酸 >90% 年龄 >21 岁任何性别、种族/民族（来自体重减轻），但体重 <165 公斤（适合 MR 仪器）； eGFR>60ml/min/1.73 平方米
排除标准：
减肥手术、慢性腹泻、复发性尿路感染 目前使用胰岛素 过去 2 年内使用噻唑烷二酮 噻唑烷二酮使用禁忌症（肝 dz、足部水肿、CHF NYHA III/IV 级、未避孕） 膀胱癌 使用 SGLT2-i、GLP- 1 种类似物、吉非罗齐、托吡酯、利福平 Hba1c > 8.5%
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：吡格列酮药物（包括安慰剂）
45 毫克/天 - 在整个 24 周的研究期间，每天一次服用一片吡格列酮片剂
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45 毫克/天 - 在整个 24 周的研究期间，每天一次服用一片吡格列酮片剂
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实验性的：减肥，行为
在基于糖尿病预防计划的团体生活方式平衡计划之后减肥，该计划利用认知行为策略（目标设定、问题解决、自我监控、刺激控制），并提供书面教育材料以支持健康和营养行为改变以进行体重管理和疾病预防。
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在基于糖尿病预防计划的团体生活方式平衡计划之后减肥，该计划利用认知行为策略（目标设定、问题解决、自我监控、刺激控制），并提供书面教育材料以支持健康和营养行为改变以进行体重管理和疾病预防。
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其他：吡格列酮 + 减肥
吡格列酮 45 毫克/天 + 根据糖尿病预防计划的团体生活方式平衡计划减重，该计划利用认知行为策略（目标设定、解决问题、自我监控、刺激控制），并提供书面教育材料以支持健康和营养体重管理和疾病预防的行为改变。
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吡格列酮 + 减肥遵循基于糖尿病预防计划的团体生活方式平衡计划，该计划利用认知行为策略（目标设定、问题解决、自我监控、刺激控制），并提供书面教育材料以支持体重的健康和营养行为改变管理和疾病预防。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Delta Urine pH
大体时间：Baseline and 6 months
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24-hour urine pH is the main determinant of uric acid stone formation and recurrence. There is no universally accepted clinical scale for Δ (delta) urine pH like there is for some other biomarkers. In research, Δ urine pH is simply: Δ urine pH = Post-intervention urine pH - Baseline urine pH A practical interpretation commonly used in renal physiology and stone research is: Δ Urine pH Interpretation < 0 Urine became more acidic 0 to +0.2 No meaningful change
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Baseline and 6 months
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Ratio of Urine Ammonium/Net Acid Excretion
大体时间：Baseline and 6 months
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The ratio of urine ammonium to net acid excretion (NH4+/NAE). This is calculated from 24 hr urine ammonium and 24 hr urine net acid excretion. Secondary endpoints include MMRM analysis of weight and urinary stone risk variables. Higher score means positive response. |
Baseline and 6 months
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Ratio of Urine Net Acid Excretion/Sulphate
大体时间：Baseline and 6 months
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Urine Net Acid Excretion to Sulphate ratio represents the diet-independent fraction of acid excreted.
This is calculated from 24 hr urine net acid excretion and 24 hr urine sulphate.
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Baseline and 6 months
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Delta Supersaturation Index of Uric Acid
大体时间：Baseline and 6 months
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Supersaturation Index of Uric Acid is a calculated parameters that indicates the degree of urinary saturation with respect to uric acid. There is no universally accepted grading scale (e.g., mild, moderate, severe) for ΔSSI itself. Most studies simply report the numerical change or the percentage change from baseline. When reporting the change in SSI: ΔSSI < 0 → Improvement (supersaturation decreased) ΔSSI = 0 → No change ΔSSI > 0 → Worsening (supersaturation increased) There is no minimum or maximum threshold. A lower score indicates better outcome. |
Baseline and 6 months
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Khashayar Sakhaee, MD、UTSW
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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