Patogeneza kamicy nerkowej kwasu moczowego: rola pioglitazonu/utrata masy ciała

U pacjentów IUAN badacz porówna 1. aktywację PPAR; 2. utrata masy ciała; lub 3. kombinacja; na parametry kwasowo-zasadowe moczu istotne dla ryzyka wystąpienia kamieni moczowych. Badacz oceni wpływ tych interwencji na dystrybucję tłuszczu, wrażliwość na insulinę i adiponektynę w surowicy i skoreluje te zmiany z chemią moczu.

Hipoteza: utrata masy ciała + TZD niezależnie skutkują trwałymi zmianami składu chemicznego moczu.

Znaczenie: Epidemiologia kamicy nerkowej z kwasem moczowym: Kamica nerkowa jest coraz częściej występującym schorzeniem, które prowadzi do znacznego bólu1, utraty wydajności pracy2, obniżenia jakości życia3, infekcji dróg moczowych4, przewlekłej choroby nerek5,6 i schyłkowej niewydolności nerek7. W Stanach Zjednoczonych częstość występowania kamicy nerkowej podwoiła się w ciągu ostatnich 30 lat do poziomu zbliżonego do cukrzycy i jest najdroższą niezłośliwą chorobą urologiczną (roczny koszt w USA w 2006 r.: 10 miliardów dolarów)8. W porównaniu z innymi rodzajami kamieni, kamienie kwasu moczowego nawracają częściej9, prowadzą do większej liczby CKD10 i stanowią coraz większą część kamieni11,12, częściowo z powodu rosnącej częstości występowania otyłości i cukrzycy13-18. Najważniejszym pojedynczym czynnikiem patogennym w ludzkim IUAN jest nadmiernie kwaśny mocz, sprzyjający protonowaniu moczanu do nierozpuszczalnego UA16,19. We wcześniej zakończonych badaniach wspieranych przez NIH badacz zidentyfikował zwiększone wydalanie kwasów netto i stępioną amoniagenezę jako główne defekty metaboliczne leżące u podstaw kwasicy u ludzi IUAN oraz w modelach ryzyka IUAN u gryzoni16,18,20-23. Leczenie polegało na empirycznej alkalizacji moczu24, która jest skuteczna, ale nie uległa zmianie od 1986 roku. Ograniczenia obejmują częste dawkowanie25, konieczność stosowania dużych dawek u pacjentów otyłych26, nietolerancję leków27 oraz konieczność okresowej zbiórki moczu, której pacjenci nie lubią. Bezpośrednio potrzebna jest terapia ukierunkowana na podstawową wadę patofizjologiczną, a nie chemię moczu. Badacz wykazał, że tiazolidynodion (TZD) pioglitazon, który aktywuje PPAR, poprawia nieprawidłowości ogólnoustrojowe i moczowe w IUAN, w tym upośledzone wydzielanie nadmiernej ilości kwasów i amoniagenezę oraz powoduje wzrost UpH. Leczenie TZD gryzoni w modelu IUAN wykazuje podobną poprawę28. Badacz może mieć terapię ukierunkowaną na podstawową patologię.

Potencjał translacyjny naszego schematu jest niezwykle wysoki i natychmiastowy. Jeśli połączenie TZD i utraty wagi (Aim) jest skuteczne w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia kamieni, można przejść od razu do badania klinicznego, wykorzystując twarde wyniki, takie jak zdarzenia związane z kamieniami i liczbę kamieni na podstawie badań obrazowych w celu przetestowania tego schematu. Żaden z tych manewrów nie wymaga zatwierdzenia przez FDA. Pacjenci uzyskają wówczas natychmiastową kontrolę chemii moczu za pomocą empirycznej terapii zasadowej (istniejąca terapia), ale także szansę na uzyskanie trwalszej poprawy za pomocą TZD i utratę masy ciała, co odwróci patofizjologię. Oddzielnie agoniści receptora adiponektyny (APN) są opracowywani jako potencjalne środki farmakologiczne do leczenia powikłań zespołu metabolicznego, w tym cukrzycy i dyslipidemii29,30. Jeśli zostanie to zatwierdzone, takie środki mogłyby być testowane jako terapia kwasicy w zespole metabolicznym, jeśli adiponektyna pośredniczy we wpływie TZD na amoniagenezę nerek.

Kamica nerkowa UA jest klinicznie wyczuwalnym wskaźnikiem pewnej złożonej patofizjologii układowej; stąd wpływ tych badań wykracza poza kamienie UA. Badacz bada nowy wielonarządowy paradygmat zwiększonej produkcji kwasu z jelit, który wymyka się metabolizmowi wątrobowemu i kończy jako obciążenie nerki kwasem. W połączeniu z defektem amoniagenezy nerkowej prowadzi to do kwasicy i litogenezy UA. Badacz zajmie się niektórymi podstawowymi mechanizmami patobiologicznymi zespołu metabolicznego. Ze względu na ograniczenia czasowe i budżetowe Śledczy skoncentruje nasze wysiłki na uzyskaniu danych informacyjnych; stąd ognisko nerkowe. Naszym długoterminowym celem jest wykorzystanie tego portalu jako portalu do badania wielu aspektów jelitowej, wątrobowej i tłuszczowej patofizjologii zespołu metabolicznego.