Pathogenese der Harnsäure-Nephrolithiasis: Rolle von Pioglitazon/Gewichtsverlust

Bei IUAN-Patienten vergleicht der Prüfarzt 1. PPAR-Aktivierung; 2. Gewichtsverlust; oder 3. Kombination; auf für das UA-Steinrisiko relevante Urin-Säure-Basen-Parameter. Der Prüfarzt bewertet die Wirkung dieser Eingriffe auf die Fettverteilung, die Insulinsensitivität und das Serum-Adiponektin und korreliert diese Veränderungen mit der Urinchemie.

Hypothese: Gewichtsverlust + TZD führen unabhängig voneinander zu dauerhaften Veränderungen der Urinchemie.

Bedeutung: Epidemiologie der Harnsäure-Nephrolithiasis: Nephrolithiasis ist eine zunehmend verbreitete Erkrankung, die zu erheblichen Schmerzen1, Verlust der Arbeitsproduktivität2, verminderter Lebensqualität3, Harnwegsinfektion4, chronischer Nierenerkrankung5,6 und Nierenerkrankung im Endstadium führt7. In den USA hat sich die Nephrolithiasis-Prävalenz in den letzten 30 Jahren auf ein ähnliches Niveau wie Diabetes verdoppelt und ist die teuerste nicht-bösartige urologische Erkrankung (Jahreskosten in den USA im Jahr 2006: 10 Milliarden US-Dollar)8. Im Vergleich zu anderen Steinarten treten Harnsäuresteine ​​mit einer höheren Rate9 auf, führen zu mehr CKD10 und umfassen einen steigenden Anteil an Steinen11,12 , teilweise aufgrund der zunehmenden Prävalenz von Fettleibigkeit und Diabetes13-18. Der wichtigste pathogene Faktor im menschlichen IUAN ist ein übermäßig saurer Urin, der die Protonierung von Urat zum unlöslichen UA fördert16,19. In zuvor abgeschlossenen NIH-unterstützten Studien identifizierte der Prüfarzt eine erhöhte Netto-Säureausscheidung und eine abgeschwächte Ammoniakbildung als die hauptsächlichen metabolischen Defekte, die der Acidurie bei Menschen mit IUAN und in Nagetiermodellen des IUAN-Risikos zugrunde liegen16,18,20-23. Die Behandlung bestand in der empirischen Alkalisierung des Urins24, die wirksam ist, sich aber seit 1986 nicht geändert hat. Zu den Einschränkungen zählen die häufige Dosierung25, die Notwendigkeit einer hohen Dosis bei übergewichtigen Patienten26, die Medikamentenunverträglichkeit27 und die Notwendigkeit regelmäßiger Urinsammlungen, die von den Patienten nicht gemocht werden. Eine Therapie, die eher auf den zugrunde liegenden pathophysiologischen Defekt als auf die Harnchemie abzielt, ist direkt erforderlich. Der Prüfarzt zeigte, dass das Thiazolidindion (TZD) Pioglitazon, das PPAR aktiviert, systemische und urinausscheidende Anomalien bei IUAN verbessert, einschließlich beeinträchtigter übermäßiger Säureausscheidung und Ammoniakbildung, und zu einem Anstieg von UpH führt. Die TZD-Behandlung von Nagetier-IUAN-Modell zeigt ähnliche Verbesserungen28. Der Prüfarzt kann eine Therapie erhalten, die auf die zugrunde liegende Pathobiologie abzielt.

Das translationale Potenzial unseres Regimes ist extrem hoch und unmittelbar. Wenn die Kombination von TZD und Gewichtsverlust (Aim) bei der Reduzierung des Steinrisikos wirksam ist, kann man direkt zu einer klinischen Studie übergehen, bei der harte Ergebnisse wie Steinereignisse und Steinzählung durch Bildgebung verwendet werden, um dieses Regime zu testen. Für keines dieser Manöver ist eine FDA-Zulassung erforderlich. Die Patienten haben dann eine sofortige Kontrolle der Harnchemie mit einer empirischen Alkalitherapie (bestehende Therapie), aber auch eine Chance, eine dauerhaftere Verbesserung mit TZD und Gewichtsverlust zu erreichen, was die Pathophysiologie umkehrt. Unabhängig davon werden Adiponectin (APN)-Rezeptoragonisten als potenzielle pharmakologische Wirkstoffe für die Behandlung von Komplikationen des metabolischen Syndroms, einschließlich Diabetes und Dyslipidämie, entwickelt29,30. Wenn sie zugelassen sind, könnten solche Mittel als Therapie für Acidurie beim metabolischen Syndrom getestet werden, wenn Adiponectin die Wirkung von TZD auf die renale Ammoniakgenese vermittelt.

Die UA-Nephrolithiasis ist der klinisch tastbare Wächter einer komplexen zugrunde liegenden systemischen Pathophysiologie; daher geht die Wirkung dieser Studien über UA-Steine ​​hinaus. Der Ermittler untersucht ein neuartiges Multi-Organ-Paradigma einer erhöhten Säureproduktion aus dem Darm, die dem hepatischen Metabolismus entgeht und als Säurelast endet, die der Niere auferlegt wird. Zusammen mit einem renalen Ammoniakgenese-Defekt führt dies zu Acidurie und UA-Lithogenese. Der Ermittler wird sich mit einigen grundlegenden pathobiologischen Mechanismen des metabolischen Syndroms befassen. Aufgrund der Zeit- und Budgetbeschränkungen wird der Ermittler unsere Bemühungen darauf konzentrieren, aussagekräftige Daten zu liefern; daher der Nierenfokus. Unser langfristiges Ziel ist es, dies als Portal zu nutzen, um mehrere Aspekte der Darm-, Leber- und Fettpathophysiologie des metabolischen Syndroms zu untersuchen.