Patogenes av urinsyra nefrolithiasis: Pioglitazons roll/viktminskning

Hos IUAN-patienter kommer utredaren att jämföra 1. PPAR-aktivering; 2. viktminskning; eller 3. kombination; på urinsyra-basparametrar som är relevanta för UA-stenrisk. Utredaren kommer att bedöma effekten av dessa ingrepp på fettfördelning, insulinkänslighet och serumadiponektin, och korrelera dessa förändringar med urinkemi.

Hypotes: Viktminskning + TZD resulterar oberoende i varaktiga förändringar i urinkemin.

Betydelse: Epidemiologi av urinsyranefrolitiasis: Nefrolitiasis är ett allt vanligare tillstånd som leder till betydande smärta1, minskad arbetsproduktivitet2, minskad livskvalitet3, urinvägsinfektion4, kronisk njursjukdom5,6 och njursjukdom i slutstadiet7. I USA har förekomsten av nefrolitiasis fördubblats under de senaste 30 åren till en nivå som liknar diabetes, och är det dyraste icke-maligna urologiska tillståndet (2006 års kostnad i USA: 10 miljarder dollar)8. Jämfört med andra stentyper återkommer urinsyrastenar i högre takt9, leder till mer CKD10 och utgör en stigande andel stenar11,12, delvis på grund av den växande förekomsten av fetma och diabetes13-18. Den enskilt viktigaste patogena faktorn i humant IUAN är en alltför sur urin, som främjar protonering av urat till det olösliga UA16,19. I tidigare avslutade NIH-stödda studier identifierade utredaren ökad nettosyrautsöndring och trubbig ammoniagenes som de huvudsakliga metaboliska defekterna bakom aciduri hos människors IUAN och i gnagarmodeller av IUAN-risk16,18,20-23. Behandlingen har varit empirisk urinalkalisering24 som är effektiv men inte har förändrats sedan 1986. Begränsningar inkluderar frekvent dosering25, behov av höga doser hos överviktiga patienter26, medicinintolerans27 och behov av periodiska urinsamlingar som patienter ogillar. Terapi som riktar sig mot den underliggande patofysiologiska defekten snarare än urinkemi behövs direkt. Utredaren visade att tiazolidindion (TZD) pioglitazon som aktiverar PPAR, förbättrar systemiska och urinavvikelser i IUAN inklusive försämrad överdriven syrautsöndring och ammoniagenes, och resulterar i en ökning av UpH. TZD-behandling av IUAN-modell för gnagare visar liknande förbättringar28. Utredaren kan ha en terapi som är inriktad på den underliggande patobiologin.

Översättningspotentialen för vår regim är extremt hög och omedelbar. Om kombinerad TZD och viktminskning (Aim) är effektiva för att minska stenrisken, kan man gå direkt till en klinisk prövning med hjälp av svåra resultat som stenhändelser och stenräkning genom bildbehandling för att testa denna regim. Ingen av dessa manövrar kräver FDA-godkännande för att initieras. Patienterna kommer då att ha omedelbar kontroll över urinkemin med empirisk alkaliterapi (befintlig terapi), men också en chans att uppnå mer bestående förbättring med TZD och viktminskning, vilket vänder patofysiologin. Separat utvecklas adiponektin (APN) receptoragonister som potentiella farmakologiska medel för hantering av metabola syndromkomplikationer inklusive diabetes och dyslipidemi29,30. Om de godkänns kan sådana medel testas som terapi för aciduri i det metabola syndromet om adiponektin förmedlar effekten av TZD på njurammoniagenes.

UA nefrolithiasis är den kliniskt påtagliga vaktposten av någon komplex underliggande systemisk patofysiologi; därför sträcker sig effekten av dessa studier utöver UA-stenar. Utredaren undersöker ett nytt multiorganparadigm av ökad syraproduktion från tarmen som undkommer levermetabolism och slutar som en syrabelastning på njurarna. När det blandas med njurammoniagenesdefekt leder detta till aciduri och UA-litogenes. Utredaren kommer att ta upp några grundläggande patobiologiska mekanismer för det metabola syndromet. På grund av tids- och budgetgränserna kommer utredaren att koncentrera våra ansträngningar för att ge informativ information; därav njurfokus. Vårt långsiktiga mål är att använda detta som en portal för att studera flera aspekter av det metabola syndromets tarm-, lever- och fettpatofysiologi.