Patogenese av urinsyre nefrolithiasis: Pioglitazons rolle/vekttap

Hos IUAN-pasienter vil etterforskeren sammenligne 1. PPAR-aktivering; 2. vekttap; eller 3. kombinasjon; på urinsyre-baseparametere som er relevante for UA-steinrisiko. Utforskeren vil vurdere effekten av disse intervensjonene på fettdistribusjon, insulinfølsomhet og serum adiponectin, og korrelere disse endringene med urinkjemi.

Hypotese: Vekttap + TZD resulterer uavhengig i varige endringer i urinkjemi.

Betydning: Epidemiologi ved urinsyrenefrolitiasis: Nefrolitiasis er en stadig mer utbredt tilstand som fører til betydelig smerte1, tap av arbeidsproduktivitet2, redusert livskvalitet3, urinveisinfeksjon4, kronisk nyresykdom5,6 og nyresykdom i sluttstadiet7. I USA har nephrolithiasis-prevalensen doblet seg de siste 30 årene til et nivå som ligner på diabetes, og er den dyreste ikke-maligne urologiske tilstanden (2006 USAs årlige kostnad: 10 milliarder dollar)8. Sammenlignet med andre steintyper kommer urinsyresteiner tilbake i en høyere hastighet9, fører til mer CKD10 og utgjør en økende brøkdel av steiner11,12, delvis på grunn av den økende forekomsten av fedme og diabetes13-18. Den viktigste patogene faktoren i humant IUAN er en altfor sur urin, som fremmer protonering av urat til det uløselige UA16,19. I tidligere fullførte NIH-støttede studier, identifiserte etterforskeren økt netto syreutskillelse og stumpe ammoniagenese som de viktigste metabolske defektene som ligger til grunn for aciduri hos menneskers IUAN og i gnagermodeller av IUAN-risiko16,18,20-23. Behandlingen har vært empirisk urinalkalisering24 som er effektiv, men som ikke har endret seg siden 1986. Begrensninger inkluderer hyppig dosering25, behov for høye doser hos overvektige pasienter26, medisinintoleranse27 og behov for periodiske urinsamlinger som pasienter ikke liker. Terapi som retter seg mot den underliggende patofysiologiske defekten i stedet for urinkjemi er direkte nødvendig. Etterforskeren viste at tiazolidindion (TZD) pioglitazon som aktiverer PPAR, forbedrer systemiske og urinavvik i IUAN inkludert svekket overdreven syreutskillelse og ammoniagenese, og resulterer i en økning i UpH. TZD-behandling av gnageres IUAN-modell viser lignende forbedringer28. Etterforskeren kan ha en terapi rettet mot den underliggende patobiologien.

Translasjonspotensialet til vår diett er ekstremt høyt og umiddelbart. Hvis kombinert TZD og vekttap (Aim) er effektive for å redusere steinrisiko, kan man gå rett til en klinisk studie ved å bruke harde utfall som steinhendelser og steintelling ved bildediagnostikk for å teste dette regimet. Ingen av disse manøvrene krever FDA-godkjenning for å starte. Pasientene vil da ha umiddelbar kontroll over urinkjemien med empirisk alkaliterapi (eksisterende terapi), men også en sjanse til å oppnå mer varig bedring med TZD og vekttap, som reverserer patofysiologien. Separat utvikles adiponektin (APN) reseptoragonister som potensielle farmakologiske midler for behandling av metabolske syndromkomplikasjoner inkludert diabetes og dyslipidemi29,30. Hvis de blir godkjent, kan slike midler testes som terapi for aciduri ved metabolsk syndrom hvis adiponectin medierer virkningen av TZD på nyreammoniagenese.

UA nefrolithiasis er den klinisk følbare vaktposten til en kompleks underliggende systemisk patofysiologi; derfor strekker virkningen av disse studiene seg utover UA-steiner. Etterforskeren undersøker et nytt multiorganparadigme med økt syreproduksjon fra tarmen som unnslipper levermetabolisme, og ender opp som en syrebelastning påført nyrene. Når det blandes med nyreammoniagenesedefekt, fører dette til aciduri og UA-litogenese. Etterforskeren vil ta for seg noen grunnleggende patobiologiske mekanismer ved det metabolske syndromet. På grunn av tids- og budsjettgrensene vil etterforskeren konsentrere vår innsats for å gi informative data; derav nyrefokuset. Vårt langsiktige mål er å bruke dette som en portal for å studere flere aspekter av tarm-, lever- og fettpatofysiologien til det metabolske syndromet.